运动对炎症反应的抑制作用

运动对炎症反应的抑制作用

安祥博张幼怡宋峣

作者单位：医院血管医学研究所卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室心血管受体研究北京市重点实验室

通讯作者：宋峣，电子信箱：songyao

基金项目：国家自然科学基金重点项目（）

炎症；运动疗法

Anti-inflammatoryactionofexercisetraining

Inflammation；Exercisetherapy

炎症反应是身体在抵御外界强烈刺激时产生的一种复杂的生物学反应，通常情况下，这种反应是具有保护作用的，能够帮助清除坏死细胞、促进组织修复等。但是慢性的炎症反应却常常引起组织器官破坏，导致很多疾病的发生，如动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、类风湿关节炎及纤维化等。

由于炎症与很多疾病的发生和发展密切相关，因此人们一直在不懈地寻找干预炎症的药物和方法。目前已经报道的抗炎治疗的方法有很多，如应用IκB激酶β(inhibitorkappaBkinaseβ，IKKβ)的抑制剂抑制核因子κB(nuclearfactorκB，NF-κB)或基质金属蛋白酶9(matrixmetalloproteinase9，MMP-9)的激活，从而减轻类风湿关节炎和心肌梗死后心脏重构。IKK的抑制剂IMD-还能通过抑制NF-κB和增殖细胞核抗原(proliferatingcellnuclearantigen，PCNA)的表达，减少动脉损伤后促炎细胞因子的分泌，防止血管再狭窄发生[1]。研究表明，前列腺素EP4受体的激活能够抑制巨噬细胞和T细胞释放细胞因子及趋化因子，通过促进T细胞的凋亡抑制T细胞的增殖和活化。EP4的激动剂能够促进心肌梗死后同种异体心脏移植的移植物存活率及减少组织损伤[2]。然而这些抗炎治疗的可行性和安全性还有待进一步验证，而运动作为一种相对安全、易操作的方法，其改善炎症的作用在近年来日益受到重视。

运动训练对于全身各个系统具有保护作用，无论是在基础研究还是临床研究中都已得到验证。规律的运动训练主要通过直接和间接的方式对慢性且伴有炎症参与的疾病发挥抗炎作用，如2型糖尿病、肿瘤、抑郁症、心血管疾病、老年痴呆等。运动训练除了能够治疗上述疾病外，还能减少其发病率。大量临床研究表明，运动训练通过上调白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)，抑制肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactorα，TNF-α)和促进IL-1RA的产生，抑制IL-1β信号通路，起到直接抗炎作用。运动训练后即刻血浆中去甲肾上腺素的浓度增加，能提高大脑对应激性反应的自我保护能力。长期高强度的运动训练能够激活全身免疫系统，增加血液循环中白细胞数量，并激活外周血中固有免疫细胞和适应性免疫细胞，它还能通过上调IL-6、IL-10、IL-8、IL-1RA等细胞因子刺激多种免疫调节肽的释放[3]。运动训练能够上调骨骼肌中的协同刺激因子1α(PGC1α)从而负调控NF-κB，抑制NF-κB引起的IL-1β、IL-6和TNF-α升高。因此，运动训练引起的免疫功能增强起到了抗炎作用。本文将就运动训练在动脉粥样硬化、阿尔茨海默病及脏器纤维化中抑制炎症反应的机制进行概述。

1动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是发生在动脉壁上的炎症性疾病，最初的病理改变是内皮损伤，使得血管收缩增强、血管舒张减弱，并促进血栓形成。血栓形成和炎症因子分泌为动脉粥样硬化的两个重要的炎症反应过程，炎症因子包括IL-6、单核细胞趋化蛋白1(monocytechemotacticprotein1，MCP-1)、细胞间粘附分子1(intercellularcelladhesionmolecule-1，ICAM-1)、血管细胞粘附分子1(vascularcelladhesionmolecule-1，VCAM-1)、E-选择素和P-选择素，它们加速了动脉粥样硬化小鼠白细胞的趋化作用。在许多心血管疾病中，血液中C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)水平显著升高，促进IL-6、IL-1和TNF-α生成。TNF-α是动脉粥样硬化疾病中的重要促炎细胞因子，它能够激活NF-κB，进而激活血管平滑肌细胞和内皮细胞中的VCAM-1、ICAM-1、MCP-1和E-选择素，加重血管炎症反应[4]。以上研究均表明炎症反应在动脉粥样硬化发生发展过程中起到了重要作用。下面我们从动脉粥样硬化引起的心肌梗死和脑卒中入手，探讨炎症的作用及运动改善炎症反应的机制。

1.1心肌梗死

心肌梗死发生后，梗死部位分泌趋化因子增多，趋化中性粒细胞和单核细胞到达梗死部位，促进淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞和心肌细胞分泌促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6，这些促炎细胞因子能够进一步促进粘附分子和趋化因子的产生，从而趋化更多的淋巴细胞到达梗死部位。IL-1信号通路在心肌梗死后激活炎症反应过程中起到了重要作用，它能够刺激淋巴细胞和成纤维细胞产生趋化因子[5]。有研究表明，心肌梗死发生后能够激活心肌细胞和心脏间质细胞中的炎症小体，炎症小体能够激活Caspase-1，后者介导IL-1β的前体剪切成IL-1β，从而在心肌梗死中发挥促炎作用[6]。

运动训练能够改善心肌梗死后炎症因子的表达谱，降低心肌梗死后死亡率和再梗死的发生，同时能够提高患者的生活质量[7,8]。对C57BL/6N小鼠进行为期6周的运动训练，然后结扎冠状动脉左前降支造成心肌梗死，术后再进行为期4周的运动训练，结果显示，心肌梗死术后与安静组小鼠相比，运动训练组小鼠左心室前壁并未明显变薄、左心室梗死部位胶原含量减少、MMP-9表达显著降低，同时TNF-α、IL-6和IL-1β表达显著降低，表明运动训练明显抑制了心肌梗死后炎症反应及后续梗死部位的纤维化形成。因此，心肌梗死发生前和发生后进行运动训练能够明显减轻心肌梗死后瘢痕形成[9]。此外，在大鼠左前降支结扎术后4周开始进行跑步训练，8周后其左心室舒张末压、心体比和心脏胶原面积及血浆中TNF-α和IL-6均低于心肌梗死未训练组，而IL-10则高于心肌梗死未训练组[10]。一项临床单中心前瞻性随机对照试验亦显示，急性心肌梗死患者在进行8周有氧训练后，其血浆IL-10、每日中等强度体力活动和心肺耐力均比对照组有明显改善，而血VCAM-1和ICAM-1比对照组显著降低[11]。这表明运动能够有效地抑制心肌梗死后炎症反应，改善心脏功能。

1.2缺血性脑卒中

缺血性脑卒中是由于血液中携带的氧气和葡萄糖不能进入中枢组织，导致中枢神经能量耗竭和坏死，造成不可逆性损伤。脑缺血再灌注时产生了大量的活性氧，活性氧参与调节细胞的死亡和生存信号通路，能够引起线粒体功能障碍。研究人员通过应用超氧化物歧化酶基因敲除小鼠证明氧化应激在缺血性脑卒中中发挥了促进作用[12]。有研究表明，NADPH氧化酶促进了缺血性脑卒中发生后活性氧的产生，因此应用NADPH氧化酶抑制剂能够对神经系统起到保护作用。活性氧还能通过激活NF-κB，促进TNF-α、IL-1β、IL-6、MMP-9、一氧化氮及活性氧产生，从而介导炎症反应发生，进一步加重了对神经系统的损害。它们反过来可以刺激梗死部位的炎症细胞释放促炎细胞因子、趋化因子和花生四烯酸，进一步促进粘附分子的表达，如ICAM-1、VCAM-1、选择素(selectins)及趋化淋巴细胞到达梗死部位，进一步损伤脑细胞和破坏血脑屏障[13,14]。脑卒中发生后能够激活小胶质细胞，它是类似于组织内巨噬细胞的一类细胞，一旦被激活能够促进促炎细胞因子释放，如IL-1β和TNF-α，进一步加重炎症反应。

运动训练能够减轻脑卒中引起的颅脑损伤。有研究表明，对大鼠进行为期4周的跑步训练能够降低大脑中动脉闭塞引起的脑梗死面积、脑水肿面积及ICAM-1、MMP-9表达和淋巴细胞浸润，从而改善神经功能损伤，其中MMP-9起到了至关重要的作用，抑制MMP-9的表达(基因敲除或抑制剂)对缺血性脑卒中小鼠的神经功能有保护作用。

AD是一种神经退行性疾病，它的发生发展受环境和遗传因素的影响。炎症和肥胖是AD形成的两个重要危险因素，随着肥胖人口增多，AD也随之增多。大量研究表明，促炎信号通路的激活是AD发病机制的重要环节[15]。近来研究发现，D-半乳糖(D-gal)能够诱导大鼠发生AD，它通过下调海马中的SIRT1激活NF-κBp65/RelA，上调TNF-α和IL-1β的蛋白水平，引起脑组织中炎症反应发生[16]。这种情况下，脑脊液中两种能够提示神经系统发生炎症反应的标志物——几丁质酶3样蛋白1(YKL-40)和MCP-1均升高，另外反映脑组织淀粉样变性和Tau病理改变的β淀粉样蛋白42(Aβ42)和Tau蛋白位点的磷酸化(p-Tau)水平也异常增高。最近很多关于炎症和AD的研究都非常







































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