近日，国家知识产权局专利局复审和无效审理部发布了年度专利复审无效十大案件，其中，包括发明专利无效案7件、实用新型专利无效案2件、外观设计专利无效案1件，案件覆盖了机械、电学、通信、医药、化学和外观设计等领域，反映了典型性或普遍性法律问题，并对现有审查标准进行了深入阐释。
笔者在对上述十大案件的审查决定进行学习之后，发现其中部分案件对专利代理师学习并理解撰写、答复等代理技巧有很大的帮助。因此，计划推出系列文章，对其中部分案件的审查决定进行解读，基于各案的决定要点，提炼其中所体现的合议组的审查观点，并将其与专利代理师的日常代理实践相结合，希望对大家有所帮助。
本文为第一篇，所针对的案件为名称为“β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途”的发明专利无效案。该案的审理结论是在修改的基础上维持有效。复审和无效审理部认为该案是药品新用途发明的典型案例，对于“老药新用”类发明的创造性评判具有示范作用。
案件编号
第4W号
决定日
年08月26日
发明创造名称
β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途
国际分类号
A61K31/00，A61K31/，A61K31/18，A61K31/，A61K31/，A61K31/5，A61K31/，A61K31/，A61K31/36，A61P35/00
无效宣告请求人
亚宝药业集团股份有限公司
专利权人
波尔多大学
专利号
.5
申请日
年10月16日
最早优先权日
年10月19日
授权公告日
年01月16日
无效宣告请求日
年12月06日
法律依据
专利法第26条第3、4款，专利法实施细则第20条第1款，专利法第22条第2、3款
决定要点：
制药用途发明在药品研发中处于离转化运用到医疗实践最近的节点，由于对安全性和有效性要求高，因此研发难度和投入大，但是效仿非常容易，尤其是老药新用的情况，亟需对该类有价值的发明给予周全的专利保护。一项疗效确定的制药用途发明技术方案的提出，或需缜密的观察和巧妙的构思，或需经过大量的试错，然而一旦技术方案被提出，沿着已知的药理学、病理学有关机理的蛛丝马迹，很容易重构一条符合线性逻辑关系的路径而反推得到该技术方案，如果这种证明方式忽视了体内的复杂生理环境、忽略了致病机理的多样性和不确定性，则显然属于“事后之明”，会损害专利权人的合法利益。
在权利要求中术语的含义及保护范围存在争议时，应当综合考察说明书以及本领域的公知常识和现有技术的记载，必要时还要从申请日后的相关证据中梳理技术发展的脉络，确定申请日时本领域技术人员对该术语的认知水平。
在确权程序中，考虑到权利要求的公示作用和对专利权人信赖利益的保护，如果权利要求中术语自身的内涵和外延清楚，同时整个保护范围的边界也清晰，在确权阶段不对公众产生额外的负担，那么，不宜以此为由认为权利要求保护范围不清楚予以无效。
新颖性判断中，对现有技术公开信息的解读，应是确定的、客观的，尊重其整体性，避免过度解读。
该案授权公告的权利要求如下：
1.一种β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途，所述β-阻断剂为萘心安或其药物盐。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述β-阻断剂具有内在拟交感活性。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的用途，其中，所述药物是用于治疗毛细血管瘤和/或毛细血管婴儿血管瘤的药物。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述药物是糖浆或可注射的溶液。
5.根据权利要求3所述的用途，其中，所述药物是用于口服施用的药物，选自包含液体制剂、口服泡腾剂型、口服粉剂、多颗粒系统、口服可分散剂型的组。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述用于口服施用的药物是选自包含溶液、糖浆、悬浮液、乳剂和口服滴剂的组的液体制剂。
7.根据权利要求3所述的用途，其中，所述药物是用于口腔和舌下途径的药物。
8.根据权利要求3所述的用途，其中，所述药物是用于局部-经皮施用的药物。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述用于局部施用的药物选自包含软膏剂、乳膏剂、凝胶、洗涤剂、贴片、泡沫的组。
10.根据权利要求3所述的用途，其中，所述药物是用于鼻部施用的药物。
11.根据权利要求3所述的用途，其中，所述药物是用于直肠施用的药物。
12.根据权利要求3所述的用途，其中，所述药物是用于胃肠外施用的药物。
可以看到，12条权利要求从篇幅上来讲都是比较短的，换言之，其保护范围相对而言就是比较大的。需要注意的是，对于此种药物用途类专利，权利要求确实普遍不长，但这需要说明书的有效支撑，该案的说明书中共包括4个实施例和6张附图。
另外，该案共有两篇优先权文件，即申请日为年10月19日的欧洲专利申请EP.6和申请日为年11月21日的美国专利申请US60/。
由于该案的无效理由涉及多个方面，限于篇幅，本文仅会选取其中的重点进行分析。
首先来看看专利权人在无效过程中对权利要求的两次修改。在第一次修改中，将权利要求1中的“血管瘤”修改为“毛细血管瘤或毛细血管婴儿血管瘤”，并删除了原权利要求3中的“毛细血管瘤”，本次修改的权利要求1、3为：
1.一种β-阻断剂在制备用于治疗毛细血管瘤或毛细血管婴儿血管瘤药物中的用途，所述β-阻断剂为萘心安或其药物盐。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的用途，其中，所述药物是用于治疗毛细血管婴儿血管瘤的药物。
在第二次修改中，进一步删除权利要求1中的“毛细血管瘤”以及权利要求3，适应性地修改其他权利要求的序号和引用关系，本次修改的权利要求1如下：
1.一种β-阻断剂在制备用于治疗毛细血管婴儿血管瘤药物中的用途，所述β-阻断剂为萘心安或其药物盐。
也就是只剩11条权利要求。
下面来看请求人基于A26.3的无效理由。
请求人认为：（1）本专利所要解决的问题至少是提供能够治疗婴儿毛细管血管瘤的更有效和更低毒性的化合物，说明书中并没有提供任何毒性相关实验，无法预测其毒性或者副作用，导致说明书公开不充分。（2）对于治疗效果，说明书第段提及的所述病例仅仅提供了笼统的描述；说明书仅提供三个治疗病例，并不具有统计学上的意义；实施例1-2并未单独使用萘心安，实施例3虽单独使用萘心安，但仅根据一个单独病例并不能确定治疗效果；根据说明书描述，无法确定实施例中所提供的治疗效果是由萘心安或其药物盐引起的；结合证据18可知血管瘤的治疗效果差异较大，甚至很大比例可自愈，难以预测单独使用萘心安的治疗效果。因此，本专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定。
可以看到，由于该案具体实施方式只有3页的内容，请求人正是抓住这不算长的说明书篇幅，指出三个治疗病例不具有统计学上的意义，进而认为说明书公开不充分。另外，从请求人提供的证据编号也可以看出其在证据搜集上花了很大功夫，其一共提供了23篇文献证据。
针对上述无效理由，专利权人进行了相应答复。
专利权人认为：本专利说明书及其引用的反证1-反证3均表明萘心安作为已知药物，在幼儿(心脏适应症)中使用多年，在儿科范围具用药安全性。实施例1-3均在引入萘心安治疗后5-14个月治愈，而证据18、22显示的自愈、消退均发生在2岁后，本专利说明书已提供了足够的实验数据，能够证实发明的技术效果。反证4、反证5和反证12确认了本发明是毛细血管瘤或毛细血管婴儿血管瘤的首次有效的疗法，效果得到行业认可，萘心安自此成为“治疗复杂婴儿血管瘤的首选疗法”。本专利说明书公开充分，符合专利法第26条第3款的规定。
可以看到，虽然请求人提供了23篇证据，但专利权人显然也进行了充分研究，对于其中关键的证据18以及请求人在上述理由中暂未使用的证据22，专利权人发现其均显示的病症的自愈、消退发生在2岁后，而这直接使其失去相应证据价值，甚至成为专利权人可以利用的反证。正所谓来而不往非礼也，专利权人也提供了29篇文献反证，当然，这其中的大部分是为了证明说明书篇幅较短是因为很多内容可由相关现有技术证明，故说明书实施例描述的主要是与专利方案更为相关的关键内容。
经审理，合议组就该无效理由的部分认定如下。
关于萘心安治疗毛细血管婴幼儿血管瘤（IH）的效果，说明书中提供了实施例1-3，第一个实验为患有IH的男婴，采用激素治疗过程中发现心脏问题，因而降低激素用量，引入3mg/kg/天萘心安治疗心脏问题，意外地发现对IH迅速产生疗效，14周时IH完全扁平；第二个实验为针对患有IH的男婴，采用激素治疗，IH持续扩大，因而2月龄时降低激素用量，引入2mg/kg/天萘心安，发现对IH迅速产生疗效，IH病变迅速软化，显著变小，眼睛能够自然张开，并进行了免疫组织学分析；第三个实验针对患有IH的女婴，直接引入2mg/kg/天萘心安，对IH迅速产生疗效，随后是渐进性的改善，7月龄IH消退，8个月时停药无反弹。以上实施例反映出发明人从意外发现到重复验证再到扩大适用的实践历程，论证严谨，结论可靠。
专利法及其实施细则关于说明书中实施例的数目并无明文规定，其一般的原则是，应当能满足理解发明如何实施，判断在权利要求所限定的范围内都可以实施并取得所述效果的要求。本案中，基于说明书中提供的以上临床试验数据，本领域技术人员已经能够理解如何施用萘心安，并确信萘心安在治疗IH上可以取得相应疗效。则说明书中实施例数目多寡不足以构成合理的反驳理由。
证据18显示，莓状毛细血管瘤（strawberrymark；capilliaryhemangioma）一般在2-3岁消退，5-6岁消失（参见第页）；证据22描述：毛细血管瘤在出生后1-2个月内出现，1岁内生长活跃，2岁以后多静止或消退（参见第73页毛细血管瘤分类一段）……综合这些信息可知，IH即使能够自愈（自行消退），通常也不会发生在实施例所针对的低月龄的患儿，况且医学界至今不认为该病属于可以放任不管等待自愈的情况。因而，前述好转应当归因于萘心安的引入而非自愈或激素治疗的效果。
反证5、反证4、反证12、反证19作为申请日后一系列研究及总结，进一步佐证了说明书所验证的萘心安对IH的良好效果。作为血管瘤和脉管畸形领域权威著作的反证18的中文本序言二中记载：“近年来，对血管瘤和脉管畸形的基础和临床研究取得了许多重要进展，尤其是年法国Bordeaus医院Léaute-Labrèze等偶然发现，β受体阻滞剂普萘洛尔等对婴幼儿血管瘤具有显著疗效，开启了β受体阻滞剂治疗婴幼儿血管瘤的全新旅程”，合议组认为，上述反证的内容从另一个角度佐证了本领域内对本专利说明书实施例记载的技术方案、技术效果及其意义的认可，亦佐证了本专利说明书所验证的萘心安对IH的良好效果是公开充分的。
可以看到，合议组分别从三个角度进行了论述。也就是，第一，从该案说明书实施例本身进行论述，虽然其篇幅不长，但依然认可其论证严谨且结论可靠，另外，指出说明书中实施例数目多寡不足以构成合理的反驳理由。第二，依专利权人分析，将请求人提供的证据18等相当于作为反证进行论述。第三，对专利权人提供的反证及其证明效果予以认可。
从这个角度而言，不得不说，专利权人一方近乎完胜，虽然在专利申请文件撰写阶段进行了合理的“偷懒”，但保险起见，还是在无效阶段提供了足够的证明文件，并进一步分析了请求人提供的证据，反而为己所用。也许在这个过程中，专利权人自身起到了很大的作用，但是对于大部分申请人/专利权人，这一工作主要体现在专利代理师/诉讼代理人身上，无论是撰写时的策略，还是授权或确权阶段的答复策略，都是需要基于大量实践经验的技巧的。本案虽为医药类案件，但其中所体现的如何精炼撰写实施例、如何提供证明文件以及如何分析对比文件等技巧与其他案件都是相通的。
接下来看请求人基于A22.2的部分无效理由。
请求人认为：由于本专利优先权文本（参见证据16和证据17）中未记载实施例4的内容，其在实际申请日之前没有完成发明，故优先权不能成立。证据15的公开日早于本专利的申请日，构成其现有技术，证据15公开了萘心安用于治疗IH的用途，权利要求1不具备新颖性。权利要求2-3保护范围和权利要求1实质相同，也不具备新颖性。此外，请求人在请求书中提出“权利要求5-12分别进一步限定了药物剂型或者给药方式。但是，权利要求5-12限定的附加技术特征均未记载在其作为优先权的在先申请文件中（参见证据16和17），因此，权利要求5-12无法享受优先权，不符合专利法第29条的规定”。
其中，证据15是本专利的发明人发表于《新英格兰医学杂志》的文章，其公开了萘心安用于治疗IH，并附有11个用萘心安治疗IH的实例和相关数据，证据15的公开时间在本专利申请日之前、优先权日之后。证据16为本专利的美国优先权文件，即US60/，证据17为欧洲专利优先权文件，即EP.6。其说明书中提供了三个实施例，三个实施例及相关附图与本专利实施例1-3一致，均为使用萘心安对患有IH的患儿进行治疗的实例。证据16、证据17和本专利不同之处均在于未记载实施例4的内容。
合议组认为：虽然证据16、证据17中未记载实施例4的内容，但是本专利实施例4是在实施例1-3的基础上，即发现萘心安治疗IH制药用途的基础上，对其内在机制开展的进一步研究，而一项发明是否完成并不依赖机理是否已经完全被揭示，只要发明提出了具体可行的技术方案，解决了相应技术问题，实现了预期的技术效果即可，因此根据证据16或证据17实施例1-3的内容，本领域技术人员可以确信其已经完成了将萘心安用于制备治疗IH药物的发明，则请求人针对权利要求1的上述理由不能成立；同理，请求人针对权利要求2的上述理由不能成立。同时，请求人仅提交证据16、证据17实施例部分的译文，无法以此证明本专利部分从属权利要求（权利要求3-11）的附加技术特征未记载在优先权文件中，故合议组对请求人的该理由同样不予支持。基于目前的证据，尚不能否认本专利享受优先权，证据15公开于优先权日之后，不能用来评价本专利新颖性。
可以看到，请求人想先通过证明该专利不能享有优先权，再以一篇专利权人发表于优先权日之后、申请日之前的论文破坏该专利的新颖性。其中，后者需要依赖于前者的成立才能实现。
以“在实际申请日之前没有完成发明，故优先权不能成立”作为优先权不成立的请求理由还是比较罕见的，因为一般认为部分优先权不能成立所采用的理由主要是该部分内容未记载在优先权文件中，而本专利的权利要求内容其实记载于优先权文件中，但由于主要是从说明书中提炼出来的，因此请求人指出因优先权文件中缺少实施例故而无法提炼出相应权利要求，也就是发明未完成，进而全部优先权都不能成立。
虽然笔者没有找到上述优先权无效理由的法律依据，但合议组还是有针对性地对其进行了反驳，并确认本专利的优先权成立。
另外，本专利发明人先申请专利（欧、美优先权文件），再发表论文的操作是很恰当的。不过在国内，还是有部分申请人的专利申请会因为自己发表的在先论文被驳回。对于申请人而言，这一问题一定要提高重视。
最后来看请求人基于A22.3的部分无效理由。
证据10主题为“凋亡增加与婴儿血管瘤发生退化同时发生”，其中公开了血管瘤是一种内皮细胞肿瘤，代表了由生长的毛细血管内皮细胞组成的肿瘤中的病理性血管生成，血管瘤是理解血管生成中内皮细胞生长如何启动和关闭的样板；该研究可以加强我们对肿瘤生长和消退的理解……最后指出：本研究对于血管瘤（一种儿童微血管内皮细胞疾病，其分子基础未知）中生长和退化的调控提供了新的见解。
本专利权利要求1与证据10的区别在于：证据10没有公开萘心安用于制备治疗IH的药物这一技术方案，仅由血管瘤标本中观察到凋亡增加与自然消退同时发生，而从理论上推测抗血管生成剂可能减弱血管瘤增生加快退化，基于该区别技术特征确定本专利实际所解决的技术问题是提供符合最接近现有技术机理的治疗IH的药物。
证据11研究了β阻断剂诱导培养的毛细血管内皮细胞凋亡，请求人引证部分公开了：我们的结果表明，广谱β拮抗剂和β2特异性拮抗剂都会促进培养的毛细血管内皮细胞凋亡；广谱阻断剂萘心安，比β2特异性阻断剂II对于损伤这些细胞更有效；β-1和β-2亚型的阻断可能更有效地诱导程序性凋亡；单独的毛细血管内皮细胞的β阻断似乎诱导这些细胞凋亡；与类似的β-阻断的肺成纤维细胞共培养可保护细胞免于凋亡；这些结果表明，这两种细胞之间的旁分泌相互作用以及可能的肺动脉上皮细胞之间的相互作用可能有助于减轻周围肺的损伤，也可能有助于从损伤中恢复。
请求人主张：根据证据10、证据11及公知常识证据可知，萘心安能够促进毛细血管内皮细胞凋亡，为此能够用于减弱毛细血管瘤的增生并加快其退化，从而治疗IH。因此，本领域技术人员容易想到将萘心安或其药物盐用于制备治疗IH的药物。
可以看到，请求人的论述有点类似部分审查员在采用“发明构思”评述专利申请创造性的论述。例如，笔者就曾遇到过几次审查员采用一篇论文中提到的涉及构思的一句话而否认本申请的创造性，但最终都被笔者成功反驳。
合议组认为：证据10的作者通过观察血管瘤样本切片中的细胞凋亡和细胞增生，发现婴儿血管瘤的消退似乎涉及细胞凋亡的增加，由此提出对于婴儿血管瘤生长和退化的调控的机制，内源性血管生成剂的产生或者存活因子的缺失有助于血管瘤的自然消退，并推测内皮细胞中引起凋亡的抗血管生成剂可以减弱婴儿血管瘤的增生期并加快其退化过程。然而证据10这一推论是否成立尚缺少实证分析，导致本领域技术人员在证据10的基础上对于解决本专利实际解决的技术问题并无清楚的认识，对于解决技术问题的技术方案也无明确的找寻方向。理由如下：①证据10中仅由细胞凋亡与血管瘤消亡二者并行的现象推测内源性血管生成抑制剂的存在，但是并未进一步研究内源性血管生成抑制剂的种类、结构以及更加细化的作用机制，由于缺少以上信息以及外源性细胞凋亡剂对于婴儿血管瘤有效的直接验证，对于本领域技术人员而言，证据10的推测仅停留在非常初步的设想阶段。诚然，很多抗肿瘤药物能够通过启动细胞凋亡杀伤肿瘤细胞，但是，这只是在现有技术基础上归纳总结出的非常上位且共性的机理，虽然难于反驳，但因缺少细节考虑和针对性研究，从而并不能直接以此确定制药用途的技术方案，否则，肿瘤治疗领域将鲜有专利。就本专利而言，证据10字面提及“细胞凋亡”、“抗血管生成剂”，但是，考虑到婴儿毛细血管瘤是一种先天性良性肿瘤，其治疗方案与一般的肿瘤治疗必然存在较大差异，且婴幼儿对于常见的细胞凋亡剂耐受性有限，本领域技术人员无法据此确认常见细胞凋亡剂能够用于婴儿毛细血管瘤的治疗。②借鉴证据11的相关结论，单独的毛细血管内皮细胞β阻断诱导这些细胞凋亡，但是同时阻滞血管内皮细胞以及成纤维细胞时，则可保护内皮细胞免于凋亡，由此不难推及，在更为复杂的体内环境下，例如，证据10所述的含有内皮细胞、外膜细胞、肥大细胞、成纤维细胞和巨噬细胞的婴儿血管瘤中，即使个别引起细胞凋亡的抗血管生成剂有助于减弱增生的内皮细胞凋亡，也无法确定其整体作用。更为重要的是，证据11研究的主题是肺损伤，β阻滞剂普萘洛尔是作为引起肺损伤的有害剂研究的，即使普萘洛尔诱导细胞凋亡，该文章也承认凋亡途径是复杂的，是对真实情况的过简化，启动β激动剂和拮抗剂均可以抑制或诱导凋亡，取决于受影响的细胞所处环境中的其他因素。由此可见，与证据10相比，证据11完全引向另外的方向，站在证据10的基础上，正常的思路或许是向治疗婴儿血管瘤的治疗而努力，若非以事后之明的眼光，则通常不容易在一份肺纤维化损伤机制的研究文献中寻找启示。
可以看到，合议组对证据10和证据11分别进行了评述。其中，第①点关于证据10的评述和笔者以前对一句话发明构思的意见陈述思想是类似的。各位专利代理师，特别是生化领域的，以后如果遇到类似的审查意见，基本可以套用上述第①点内容，对于机电领域的专利代理师，其实也是相通的，主要需要论述抽象的想法或一般的研究方向不足以给出获得具体技术方案的启示。需要注意的是，这一点已被纳入《年最高院知产庭年度报告》的相关裁判规则中，如果符合条件，基于此点去论述将有很大成功可能性。第②点关于证据11的评述，可见经过专利权人的努力，又变得为其所用了。
通过上述分析可以看到，无论是A26.3，还是A22.2和A22.3等相关问题，专利权人都花费了很多精力进行针对性应对，且结果应该也是比较令其满意的。客观讲，本案专利权人一方从专利授权阶段到确权阶段都显示出了极高的专业素养，当然，请求人一方也付出了巨大努力，这才给我们呈现了一场极为精彩的博弈。
如上所述，药品新用途的发现似乎都有一定的意外成分。大家所熟知的阿司匹林和西地那非新用途专利虽然很经典，但似乎都有点遥远，且专利诉讼主战场也不在中国。而本案则可以让我们更清楚、详细地了解药品新用途专利的各种典型问题，无论对代理还是诉讼，都有很大裨益。
往期回顾：
《年度专利复审无效十大案件学习心得（一）》
《年度专利复审无效十大案件学习心得（二）》
《年度专利复审无效十大案件学习心得（三）》
《年度专利复审无效十大案件学习心得（四）》
《年度专利复审无效十大案件学习心得（五）》
徐师付