特发性肺纤维化面面观

编者按：特发性肺纤维化（Idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）是一种慢性、进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊形式，病因不明，局限于肺部，多发生于老年人，影像学和病理组织学主要表现为普通型间质性肺炎。IPF预后差，缺少有效治疗手段。本文借助文献及数据库，对该疾病流行病学、发病机制、治疗现状及临床研究进展进行梳理。

简介

特发性肺纤维化（Idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）是一类慢性进行性加重的疾病，以弥漫性纤维化为特点，是慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、慢性支气管炎等疾病的终末期。患者肺功能逐渐恶化，最终因呼吸衰竭或合并症而死亡。IPF患者的自然病程呈现异质性，大多数患者表现为缓慢渐进性病程，几年内病情稳定。部分患者病情进展较为迅速，少部分患者经历一次或几次急性加重，进展为呼吸衰竭或死亡。IPF多见于中老年患者，局限于肺部，预后差，确诊后中位存活期仅3-5年。目前尚缺乏行之有效的治疗手段，人类对IPF的深入研究还需加强。

流行病学

关于IPF流行病学，一直缺少权威的统计数据。年全球首版《特发性肺纤维化诊治循证指南》出版时，仍强调缺乏流行病学信息。近5年来，欧洲、北美及东亚地区的数据库有所更新。有数据显示，IPF年发病率及患病率分别为2-30/10万及10-60/10万，按此粗略估算，美国、欧洲、东亚及全球的患病人数分别达到13万、30万、64万和万人。

IPF发病呈现明显的年龄相关性，随着年龄的增长，发病率和患病率急剧增加，中位发病年龄为65岁。在65岁以上患者中，IPF的患病率高达/10万。且大多数研究报告显示IPF轻微好发于男性，这一发现是否反映了生物偏好尚不清楚。

发病机制

至今，IPF发病机制尚未完全阐明。从历史上看，特发性肺纤维化被认为是慢性炎症性疾病，逐渐发展成纤维化。然而，在世纪之交发现抗炎治疗并不能改善预后，甚至会增加患者死亡率，至此炎症假说这一概念才被重新评估。

之后，比较主流的致病理论是肺泡异常损伤-修复学说。该理论认为，持续及反复的上皮细胞损伤是肺纤维化发病的始动因素，遗传易感性、老龄化（端粒损耗、线粒体功能障碍、遗传不稳定性）以及环境因素可促进肺泡上皮异常活化，进而分泌大量介质如转化生长因子β1、血小板源性生长因子、结缔组织生长因子等。这些介质可诱导成纤维细胞、肌成纤维细胞等间质细胞迁移、增殖、募集和活化。间质细胞持续分泌细胞外基质（Extracellularmatrix，ECM）并沉积于受损肺组织，促进肺纤维化，导致肺组织疤痕形成，破坏肺组织结构与功能。当然，IPF形成过程不是这种单一的线性因果关系，而是存在多个反馈回路（Feedbackloops），并且由于不同信号通路（如线为生长因子通路与转化生长因子β信号通路）之间存在相互作用（Crosstalk），使得IPF发病机制成为一个非常复杂的过程（图1）。

图1：特发性肺纤维化可能的发病机制：肺泡异常损伤-修复学说

药物治疗

对于IPF的治疗，美国胸科学会联合欧洲呼吸学会、日本呼吸学等协会推出、版《特发性肺纤维化诊治循证指南》（简称指南），其中版是对版的更新，在综合分析年以来关于IPF治疗的新证据基础上，重新评估既往治疗建议，并增加了对新治疗方法的推荐意见。

我国中华医学会呼吸病学分会结合国内外研究进展，参照国际指南，制定《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》（简称共识）。最新版共识发表于年。因此，两部指导性文件的治疗原则基本相同，只是在文字表述方面有所区别。比如，指南将治疗方案的推荐意见划分为3个等级，分别为有条件推荐、有条件不推荐和强烈不推荐。而我国共识将治疗方案分为两大类，即酌情使用和不推荐使用。以下用药方案的介绍采纳共识中的文字表述方式进行描述和介绍。

根据已有研究结果，可酌情使用：

（1）吡非尼酮：本品具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性，能够显著延缓用力呼气肺活量（Forcedvitalcapacity，FVC）下降速率，全球首次获批于年，推荐应用于轻、中度肺功能障碍IPF患者，重度肺功能受损患者能否获益尚不明确。不良反应包括光过敏、乏力、皮疹、胃部不适和厌食；

（2）尼达尼布（Nintedanib）：本品为VEGFR/FGFR/PDGFR抑制剂，可显著减少IPF患者FVC下降的绝对值，一定程度上缓解疾病进程，分别于及年在美国和欧盟获批用于IPF。与吡非尼酮相同，本品被推荐用于轻、中度肺功能障碍患者，重度病患能否获益需要进一步探讨。最常见不良反应为腹泻，但大多数病情不严重；

（3）抗酸药：胃食管反流在IPF患者中合并高发，对于有症状患者适用抗酸药（包括质子泵抑制剂或组胺2受体拮抗剂）毫无异议。但值得注意的是，近半数IPF合并胃食管反流患者没有临床症状，对于此类患者，仍推荐使用抗酸药物进行治疗。可以认为，抗酸药在IPF患者中的使用指征为IPF，而不是胃食管反流。IPF抗酸治疗的有效性和安全性以及与抗纤维化治疗药物的相互作用，需要进一步研究。

（4）N-乙酰半胱氨酸：本品在体内转化为谷胱甘肽，发挥抗氧化活性。本品单药使用不改善IPF患者病FVC变化值、生活质量和死亡率，但可改善6分钟步行距离。对于已经应用N-乙酰半胱氨酸单药治疗的IPF患者，可以维持治疗。

不推荐使用：

（1）伊马替尼：伊马替尼价格较昂贵，目前未观察到其可减缓IPF病情的进展或降低病死率。不推荐主要是考虑到其较高的不良事件发生率和医疗成本；

（2）内皮素受体A/B双重拮抗剂：包括波生坦及马西替坦。当下不推荐使用这两种拮抗剂，主要原因在于药物对患者重要转归、死亡或疾病进展改善效果不显著，且医疗成本较高。但其他内皮素受体A/B双重拮抗剂能否使IPF患者获益尚不可知，不能因两个药物的研究结果否定一类药物；

（3）抗凝药：口服抗凝药如华法林治疗IPF有可能增加病死率和出血风险。对于没有合并静脉血栓栓塞症或心房颤动的IPF患者，不推荐长期应用抗凝药物治疗；

（4）泼尼松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸联合方案：年发表的PANTHER-IPF研究显示，三联疗法不能改善IPF患者呼吸困难评分和生活质量，而且住院率及死亡率有所增加。基于此数据，不推荐使用该三联疗法；

（5）西地那非：临床数据显示，西地那非可改善IPF患者生活质量，但不能延缓IPF疾病进展，也不能降低IPF急性加重频率或病死率，且有可能引起相关不良反应，价格较高，综合评估后不推荐使用。

在研药物

多年来，IPF一直缺乏有效的治疗药物，年至今也只上市了2种新药，即吡非尼酮和尼达尼布，而且这两种药物也不能从根本上阻止和逆转肺纤维化进程。IPF治疗药物选择面狭小，已有药物远不能满足临床需求。现阶段，总计有29个（表1）临床在研IPF治疗药物，集中分布于临床Ⅱ期（18个）和Ⅰ期（11个）。部分产品如PBI-、CC-、Pamrevlumab等研究比较活跃，而Lebrikizumab的研究计划总在往后推迟。

PBI-：本品属于GPR40激动剂和GPR84拮抗剂，由ProMetic生物科技公司开发，目标适应症包括IPF、糖尿病肾病、慢性肾病等。

一项Ⅱ期临床试验结果公布，该研究纳入40名IPF患者，分别接受PBI-单药、PBI-联用吡非尼酮或者尼达尼布，服药12周，结果显示接受PBI-单药（n=9人）或者联用尼达尼布（n=15人）方案的患者肺功能相对稳定，FVC分别降低12ml或增加2ml。但是，PBI-联用吡非尼酮组（n=16人）患者FVC显著下降ml。药代研究发现血浆，这些受试者体内PBI-血浆浓度仅为单药组的一半，提示两药联用可能发生了药物-药物相互作用。基于此Ⅱ期试验研究结果，年1月，FDA同意了PBI-的Ⅲ期临床试验方案，准许开展PBI-单药或与尼达尼布联用的入组计划。随后，ProMetic声明称公司将IPF及Alstrom综合征作为重点适应症优先推进。深圳融昱资本推动该项目在国内的开发。

结合WO-（中国同族CNB）与WO-（中国同族CNB）的公开内容，推测PBI-可能是3-戊基苯乙酸钠。

Tipelukast：MediciNova开发的一款多靶点抑制剂，作用靶点包括白三烯受体、磷酸二酯酶3/4和5-脂氧合酶等，具有抗炎、抗纤维化作用。年4月初，本品的开发传出利好消息。一项针对非酒精性脂肪性肝炎和伴高甘油三酯血症的非酒精性脂肪性肝病Ⅱ期临床研究提前终止，该决定是基于积极的中期数据。同时，MediciNova也在推进IPF的临床研究。NCT于年启动，研究对象为中、重度IPF患者，计划入组15名受试者，目前在招募中。按照计划，受试者将服用mgTipelukast或安慰剂，每日两次，持续26周。晶型专利CNB已在我国授权，专利期将于.06.24到期，要求保护晶型A以及晶型A与乳糖和微晶纤维素的组合物。

CC-：本品由Celgene研发，属于JNK-1（cJunN-terminalkinase）抑制剂，计划用于IPF及肾缺血-再灌注损伤的治疗。Ⅰb临床结果提示，、及mg（每天服药一次）连用12周，受试者耐受良好，最常见不良反应为恶心、头痛、咳嗽及腹泻。此外，mg组2名受试者FVC有所下降，及mg组平均血浆肌腱蛋白C由ng/ml降至ng/ml。年Celgene在美国、加拿大、澳大利亚、俄罗斯等国启动Ⅱ期（NCT）入组，其他研究中心也将相继启动。该项研究计划在台湾临床研究中心入组16名受试者，这将为东亚患者用药提供直接指导。

依据专利申请WO019487（中国同族CNA）推测，CC-可能是2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-羧酰胺（结构见图2）。该化合物首次公开于WO-145569（中国同族CNB），专利有效期将持续至年04月20日。

BG-：本品为人源化整合素αVβ6单抗，由Biogen和Stromedix联合开发。WO03033首次公开本品，该国际申请在我国有多个同族专利：CN509851C、CNA、CNA、CNB、CNA。本品临床推进缓慢，自年启动Ⅱ期临床（NCT）以来，至今未公布相关研究数据。

GSK开发的小分子化合物GSK-8348也作用于整合素αVβ6，拟通过雾化吸入方式给药。年6月GSK在英国开展Ⅰ期临床试验，根据文献公布数据，患者对本品耐受良好，通常在雾化开始后30分钟内达到最大血浆浓度，终末消除半衰期约7.95-10.2小时，药代动力学分布与剂量（～0μg）呈正相关。

Lebrikizumab：这是一款由Genentech联合Chugai共同开发的IL-13受体拮抗剂。IL-13由Th2辅助细胞分泌，能诱导转化生长因子、血小板生长因子等促纤维化细胞因子的产生，刺激肌成纤维细胞分化和ECM分泌沉积。可见，Lebrikizumab的开发紧扣IPF发病机制，若能开发成功，也有助于阐明发病机制。年8月，Ⅱ期临床（NCT）探讨了该单抗单用或与吡非尼酮联用对IPF的疗效及安全性。本品的注册计划在不断调整，预计将在年甚至更晚的时间提交NDA。

Pamrevlumab：本品为重组人源化IgG1/κ单抗，又名FG-，由FibroGen利用MedarexUltiMab系统开发出来，主要靶向结缔组织生长因子（Connectivetissuegrowthfactor,CTGF），目标适应症包括IPF、胰腺癌和Duchenne型肌营养不良症。CTGF具有促进肌成纤维细胞分化胶原蛋白沉积和纤维化的作用。

Ⅱ期临床研究NCT自年启动，入组轻、中度IPF患者，每3周给药一次，持续45周，之后，给药组和对照组肺功能稳定或获得改善的患者继续参加为期45周的非盲试验，并以FVC相对基线值的变化率（%）为主要研究终点。之后，又相继增加临床试验中心，并纳入曾接受吡非尼酮或尼达尼布治疗的患者。年8月顶线数据发布，研究达到主要研究终点指标：48周时Pamrevlumab组FVC较基线值变化率平均降低2.85%，对照组降低7.17%。亚组分析显示，Pamrevlumab联用吡非尼酮或尼达尼布耐受良好。

除了这些新分子实体外，Proterris探索一氧化碳用于IPF的可能性，GeNO则选用一氧化氮；Nostrum及Relief制药尝试将干扰素γ用于IPF。

图2：3个IPF治疗药物的化学结构

表1：临床在研特发性肺纤维化治疗药物（Cortellis，检索日-04-23）

小结

在老龄化日趋加重的今天，好发于老年人的IPF所带来的健康威胁越来越大。该病预后差，发病机制不明，无公认的生物标志物，现有药物种类非常有限，且未能从根本上阻止和逆转肺纤维化进程。临床在研产品多是基于当下对IPF发病机制的认知去开发，若成功也可反向论证机制的正确性。期待有更多新治疗药物诞生，给IPF治疗提供更多选择。

参考文献

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8.ClarivateAnalyticsCortellis，检索日：-04-23.

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