今天和大家分享的是年6月浙江中医药大学第一临床医学院叶威发表在《中国医学科学院学报》的综述《特发性肺纤维化与细胞微环境之间关系的研究进展》?
零丨全文摘要
特发性肺纤维化（IPF）是一种以肺间质纤维化和肺功能损害为特点的进行性发展的肺部疾病?细胞微环境主要由不同类型的细胞成分?细胞外基质?细胞外调节分子和液体物质组成?现代研究发现，微环境成分的变化与IPF发生关系密切?本文从细胞微环境中细胞调节因子?间充质细胞?细胞外基质?未折叠蛋白4个方面阐述IPF的发病机制?
一丨概况
特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibross，IPF）是一种以细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）过度产生和沉积，及由肺泡上皮细胞慢性损伤后的异常修复所导致的，以肺组织异常重构为特征的致命性间质性肺疾病?IPF的发病机制尚未明确，目前认为其演变可分为以下3个过程：
（1）易感过程：包括遗传突变?环境暴露和衰老等过程，这些过程使个体易患肺纤维化;
（2）激活过程：转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）活化?纤维细胞募集?上皮-间充质转化（epithelialmesenchymaltransition，EMT）和未折叠蛋白反应（unfoldedproteinresponse，UPR）的活化，促进纤维化的进展;
（3）进展过程：如病理成纤维细胞分化?基质沉积和重塑?基质刚度增加以及成纤维细胞和上皮细胞内的促纤维化表观遗传学变化?
在已知未知的因素下，持续的间充质细胞活化和基质重塑，使受损的肺上皮细胞重新编码，跳过前两个阶段，产生过量的ECM沉积，形成纤维疤痕，最终导致肺结构和功能丧失（图1）?
本文将从细胞调节因子?间充质细胞?ECM?UPR4个方面来阐述IPF发病机制与细胞微环境之间的最新研究进展?
二丨细胞调节因子在IPF发病中的研究进展
丨TGF-β
TGF-β是最重要的致纤维化因子之一，能促进成纤维细胞的增殖，刺激结缔组织合成并抑制其降解?纤维化是一个非常复杂的过程，其中Smad信号通路和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路在损伤修复和器官纤维化方面发挥着重要的协同作用?
分泌型TGF-β前体二聚体在构象变化?蛋白酶切或者整合素作用下形成具有生物活性TGF-β二聚体，激活TGF-β1以及TGF-β2受体，并活化下游的受体型Smad?共同通路型Smad，形成1个共同的复合物，以此将信号传至细胞核内，激活编码ECM?基质金属蛋白酶?结缔组织生长因子（CTGF）和snail基因的表达，最终促进EMT的形成?有研究发现，多种干扰TGF-βSmad信号通路方法，如直接抑制细胞因子?敲除Smad3基因等方法，在肺纤维化的临床模型中均有保护作用?
mTOR是一种进化上十分保守的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰激酶相关激酶（PIKK）超家族?mTOR的经典道路活化起始于生长因子?营养因子等信号对受体酪氨酸激酶（receptorftyrosinekinases，RTKs）的活化，主要通过磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）AktmTOR和或细胞外信号调节激酶（extracelluarsignalregulatedkinases，ERK）mTOR两条信号通路，进而影响mTOR的活化?此外，ERK也可直接或间接调节mTOR?mTOR进而磷酸化下游的4E结合蛋白（4Ebindingprotein，4E-BP）和p70核糖体S6蛋白激酶（P70ribosomalS6proteinkinase，p70S6k）?
近年研究发现，mTORC14E-BP信号是TGF-β1促进人胶原合成的关键步骤，并且排除了mTOR通过p70S6K介导TGF-β1的纤维生成作用?典型的Smad3和mTORC1可起到协同作用?经典的TGF-βSmad3信号道路通过传递信息影响相关基因转录，并且影响mTORC14E-BP信号通路的激活;反过来，mTORC14E-BP信号通路直接或间接（通过影响相关基因转录）影响TGF-β诱导胶原的表达?有研究显示，mTOR4E-BP信号可能通过调节mRNA翻译，多步骤地调节TGF-β1促进EMT反应?
综上，在IPF中，许多信号通路导致组织修复过度?肺组织结构紊乱，其中TGF-βSmad信号通路是一条重要的影响通路?mTORC14E-BP通过调节mRNA转录，进而影响TGF-βSmad轴，与其发挥协同作用?
丨白细胞介素-18
白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）是一种促炎细胞因子，属于IL-1基因家族?IL-18的增加与一些疾病有相关性，如急性呼吸窘迫综合征?心脏纤维化?肾缺血再灌注损伤及肾纤维化?有研究表明，IL-18可能通过以锌指转录因子SNAIL-1依赖的方式促进EMT，增加博来霉素诱导的IPF发展的可能?
血管内皮生长因子近年来，人们对血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）在IPF发病机制中的作用越来越感兴趣?VEGF是目前最受
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