我们都知道吸烟对我们的健康有害。它也是导致特发性肺纤维化(IPF)发展的主要因素。IPF是一种致命的、与年龄有关的肺部疾病，起源于肺组织疤痕。人们对IPF是如何发展的知之甚少，但我们确实知道，随着衰老、不增殖的细胞(研究人员称之为衰老细胞)的积累，香烟烟雾是一个重要的因素。但是，关于香烟烟雾如何与衰老细胞结合，以及如何减缓与年龄相关的IPF的进展，还有更多的机械知识需要学习。
某科学家发表了一项研究自由基生物学与医学在那里他们找到了烟酰胺单核苷酸(NMN)处理促进香烟烟雾暴露小鼠衰老细胞的损伤——自噬。研究小组发现了一种途径，通过香烟烟雾推动有害的含氧分子的积累，这种分子被称为活性氧(ROS)，存在于细胞的发电结构——线粒体中，以促进衰老细胞的积累。这种线粒体ROS可以通过NMN刺激的自噬来减少细胞衰老和随后的IPF。如果这些结果转化为人类，NMN可能提供一种手段来避免IPF，特别是在成年人吸烟。
香烟烟雾诱导肺细胞衰老
为了测试香烟烟雾对细胞衰老的影响，张和他的同事们把老鼠暴露在一间屋子里，每天两次30分钟的吸烟，持续4周。在这样做时，他们发现香烟烟雾会导致肺细胞衰老。他们还发现，在实验室培养皿中，用香烟烟雾浸出物(Cse)处理的肺细胞衰老增加。这些结果强烈提示，香烟烟雾可诱导肺细胞衰老。
香烟烟雾暴露可导致衰老、不增殖的细胞积聚。。β-半乳糖苷酶染色老化、不增殖(衰老)细胞。上图显示小鼠肺组织中的衰老细胞呈蓝色。香烟烟雾暴露肺组织(CS)比未暴露于香烟烟雾的肺组织(对照组)表现出更多的蓝色、β-半乳糖苷酶染色。低层图像显示肺组织中的衰老细胞标记物p21和p16染色。在这两种情况下，CS肺组织显示出比不暴露于香烟烟雾的肺组织更多的染色量(对照)。
自噬受损诱导肺衰老细胞的形成
科学家先前的研究表明，自噬功能受损会导致吸烟所致的肺纤维化。因此，研究小组试图将受损的自噬与香烟烟雾诱导的细胞衰老联系起来，因为自噬在衰老中的作用仍然模糊不清。他们发现，一种与自噬相关的蛋白质LC3II最初增加，但在实验室培养皿培养的肺细胞中，在用香烟烟雾浸出物(CSE)处理后下降。此外，他们还使用了一种叫做雷帕霉素的药物来诱导自噬，从而阻止了cse诱导的肺细胞衰老。这些结果表明，虽然CSE暴露后最初诱导了自噬，但CSE最终减少了自噬，从而导致衰老。
吸烟致衰老的自噬功能受损。左图显示LC3-Ⅱ自噬相关蛋白在3小时后开始增加，然后与未处理的细胞(C)相比，其在香烟烟雾注入提取物(CSE)处理的细胞中的含量下降。右边的图表显示了cse处理的衰老细胞的百分比增加，但自噬诱导的雷帕霉素是如何拯救这些细胞的。用自噬抑制剂3MA处理肺细胞，也可促进细胞衰老。这些结果表明，香烟烟雾引起的衰老是由抑制的自噬引起的。
有害含氧分子参与细胞衰老
由于线粒体中活性氧的积累已成为衰老和细胞衰老的热门话题，他们想知道线粒体活性氧的积累是否是由香烟烟雾引起的自噬受损所致。研究人员发现，cse处理过的肺细胞线粒体活性氧水平升高，用丝裂醌治疗，一种清除活性氧的化合物可以保护细胞免受衰老。他们的结论是，受损的自噬导致有害的线粒体活性氧积累，导致衰老。
NMN恢复自噬以减轻细胞衰老
NMN是重要分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的前体，它在细胞能量生成反应中起关键作用，并与依赖于NAD+的蛋白质Sirtuin1结合。因此，通过增加NAD+水平，NMN促进Sirtuin1功能，从其他蛋白质中删除称为乙酰基的分子标记来激活它们。
研究小组用NMN浓度为mN补充NAD+水平，以了解NAD+对自噬的影响。NMN促进肺细胞自噬，抑制细胞衰老，CSE加NMN后细胞自噬相关LC3Ⅱ水平升高，NMN细胞衰老标记物减少。
在科学家发现的肺纤维化途径中，Sirtuin1从自噬调节蛋白LC3Ⅱ中去除乙酰基，诱导自噬，减轻线粒体ROS，清除衰老细胞。使用Sirtuin1抑制剂Ex可逆转NMN的作用。因此，NMN治疗可以提供一种方法来恢复自噬，减轻香烟烟雾引起的细胞衰老和随后的IPF发病。
NMN通过刺激自噬防止细胞衰老。图像显示衰老相关的β-半乳糖苷酶肺细胞染色。香烟烟雾提取物增加了蓝色β-半乳糖苷酶染色，显示了衰老、不增殖细胞的存在。NMN对此有抑制作用，减少了衰老、不增殖细胞的形成，而sirtuin抑制剂ex则逆转了NMN的作用。右边的图表代表了图像的发现，显示NMN保留细胞，而Exsirtuin抑制剂会增加衰老和非增殖细胞的积累。这些结果表明，NMN通过增强sirtuins的功能，即SIRT1，恢复自噬功能，减少衰老、不增殖细胞的形成。
NMN的影响会转化为人类疾病吗？
“我们证实香烟烟雾抑制SIRT1的活性，”张和同事在他们的出版物中说。“此外，我们证明SIRT1激活剂和补充NAD+及其前体可以恢复SIRT1的活性，防止[肺细胞]衰老，”他们在提到使用Sirtuin1激活剂或NMN预防肺细胞衰老时说。
科学家的这项研究揭示了吸烟是如何导致像IPF这样的肺部疾病的。研究人员仍需进行未来的人类临床试验，以确定NMN在预防衰老细胞积聚和IPF方面的益处是否适用于吸烟的人。
NMN恢复受损的细胞清除过程——自噬——以防止吸烟后衰老、不增殖的细胞积聚和肺纤维化。NMN提高NAD+水平，促进Sirtuin1(SIRT1)功能。SIRT1从蛋白LC3中移除被称为乙酰基的分子标记，以刺激自噬。自噬有助于清除有害的含氧分子，称为活性氧，从细胞的发电结构，线粒体，从而抑制衰老，不增殖细胞的积累和肺纤维化。随着年龄的增长，NAD+水平下降，导致这一过程受损，DNA损伤激活DNA修复蛋白片段，进而消耗NAD+，从而形成一个恶性循环，导致肺纤维化。
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