特别报道特发性肺纤维化的新希望

特发性肺纤维化的新希望

盖瑞.M.洪宁哈克（医学博士，公共卫生学硕士）

我怀疑在我告知患者呼吸困难的原因是特发性肺纤维化时，他们大多不止从我的语气中听出了挫败感。这种挫败感源自我不能提供疾病预后、肺移植转诊或者姑息治疗的信息，这种疾病的治疗方法非常少。特发性肺纤维化是一种慢性、进行性的导致肺部疤痕组织形成的一种疾病，主要发生于老年患者，死亡率高于多种肿瘤（3年生存率，50%）。但是和大部分癌症不同，对于药物可以改善该病病程的的证据非常有限、有时还相互矛盾。

现在这种局面发生了变化。根据本期刊（新英格兰医学杂志）发表的ASCEND试验（确认吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的有效性和安全性）的结果，我们可能很快就能获得治疗特发性肺纤维化的药物了。

ASCEND是一系列随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验中的第4项，这些试验在日本等多个国家的研究中心开展，试验目的是在特发性肺纤维化患者中比较吡非尼酮和安慰剂的疗效与安全性。前三项临床试验的综合结果，使得吡非尼酮在除美国食品药品监督管理局之外的全球多个管理机构获得批准用于治疗特发性肺纤维化。虽然吡非尼酮确切的作用机制尚不清楚，但是一般认为其抗纤维化的主要机制（至少有一部分）是通过抑制转化生长因子β1的表达来实现的。在ASCEND试验中，吡非尼酮达到了主要研究终点，即1年内FVC（用力肺活量）下降速度显著降低。吡非尼酮也减少了患者6分钟步行试验距离的下降，但是没有提到药物对呼吸症状的影响。按预先指定的死亡率分析方法，将ASCEND试验和之前的评估吡非尼酮治疗特发性肺纤维化有效性和安全性的临床研究（CAPACITY和试验）第1年的结果综合起来，得出的数据显示吡非尼酮能降低特发性肺纤维化患者的死亡率。

虽然该实验结果对特发性肺纤维化患者来说是重大的突破，但是我们在将这些结果扩大至不符合该试验招募标准的患者时，仍需慎重。研究很少涉及病情更加严重（FVC＜50%预计值）以及急性加重的患者使用吡非尼酮的情况。吡非尼酮治疗效应可以持续1年以上吗？吡非尼酮与其他药物联合、或者用于治疗其他间质性肺疾病患者的肺纤维化时，疗效如何？这些都是值得回答的问题。

另外，虽然目前数量少但越来越多的文献提示，我们可以通过影像学在纤维化晚期之前检测出特发性肺纤维化风险增加的患者。既然我们有证据表明医学可以治疗早期阶段的疾病，那么有可能吡非尼酮也可以用于预防肺纤维化而不是减缓晚期肺纤维化疾病的进展。

评估泼尼松、硫唑嘌呤加N-乙酰半胱氨酸治疗特发性肺纤维化的临床研究（PANTHER-IPF）结果的发表，代表了该单独研究三部曲的完成。然而，与ASCEND试验评估的药物结果不同，该三联疗法最初的美好愿景已经逐渐消失。正如本期刊报道的乙酰半胱氨酸似乎不能减慢患者FVC下降的速率，但是可能能减轻特发性肺纤维化患者使用泼尼松和硫唑嘌呤时的毒性。所有的这些发现合理地转变了我们对这种疾病发病机制的理解。现在明确的是，特发性肺纤维化并非主要由慢性炎症而是由肺泡上皮细胞持续损伤的异常修复引起的一种疾病。新的理解带来了新的希望。就像年的电影星球大战系列中的情节，力量终将属于我们。我们一定要明智地利用这些新的发现。

来源：年5月29日《新英格兰医学杂志》