摘要
特发性肺纤维化（IPF）是进展性的致死性的肺间质疾病且治疗方法有限，成纤维细胞向肌成纤维细胞转化和大量增殖起到了主要作用。
与健康对照组相比，在体外培养的来自人IPF肺脏的（肌）成纤维细胞及分离自博来霉素诱导的肺纤维化小鼠成纤维细胞中，FoxO3转录因子表达减少，高磷酸化，位于细胞核外。
将健康人肺成纤维细胞暴露于多种促纤维化生长因子和细胞因子（FCS，PDGF，IGF1，TGF-β1）可重现FoxO3表达下调及高纤维化。重要的是，全-（FoxO3-/-）或者纤维化特异（FoxO3f.b-/-）FoxO3敲除小鼠对博来霉素的敏感性增加，纤维化加重，肺功能降低，死亡率升高。使用UCN-01，一种在癌症临床试验中发现的星形孢菌素，激活FoxO3，能够在体外逆转IPF肌成纤维表型并能在体内试验中阻断博来霉素诱导的肺纤维化。
这些研究提示FoxO3是肺纤维化促纤维化信号通路中重要的整合因子且药物重建FoxO3可作为一种新的治疗方法。
原文
Abstract
AbstractIdiopathicpulmonaryfibrosis(IPF)isaprogressiveandfatalparenchymallungdiseasewithlimitedtherapeuticoptions,withfibroblast-to-myofibroblasttransdifferentiationandhyperproliferationplayingamajorrole.Investigatingexvivo-cultured(myo)fibroblastsfromhumanIPFlungsaswellasfibroblastsisolatedfrombleomycin-challengedmice,ForkheadboxO3(FoxO3)transcriptionfactorwasfoundtobelessexpressed,hyperphosphorylated,andnuclear-excludedrelativetonon-diseasedcontrols.Downregulationand/orhyperphosphorylationofFoxO3wasreproducedbyexposureofnormalhumanlungfibroblaststovariouspro-fibroticgrowthfactorsandcytokines(FCS,PDGF,IGF1,TGF-β1).Moreover,selectiveknockdownofFoxO3inthenormalhumanlungfibroblastsreproducedthetransdifferentiationandhyperproliferationphenotype.Importantly,micewithglobal-(FoxO3-/-)orfibroblast-specific(FoxO3f.b-/-)FoxO3knockoutdisplayedenhancedsusceptibilitytobleomycinchallenge,withaugmentedfibrosis,lossoflungfunction,andincreasedmortality.ActivationofFoxO3withUCN-01,astaurosporinederivativecurrentlyinvestigatedinclinicalcancertrials,revertedtheIPFmyofibroblastphenotypeinvitroandblockedthebleomycin-inducedlungfibrosisinvivoThesestudiesimplicateFoxO3asacriticalintegratorofpro-fibroticsignalinginlungfibrosisandpharmacologicalreconstitutionofFoxO3asanoveltreatmentstrategy.
引自：Al-TamariHM,DabralS,SchmallA,SarvariP,etal.FoxO3animportantplayerinfibrogenesisandtherapeutictargetforidiopathicpulmonaryfibrosis.EMBOMolMed.Dec7.
翻译：北医三院柴静
来源：中国风湿病公众论坛
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