疑难病例讨论肺间质病变与进行性加重的呼吸

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中国实用内科杂志

实至名归用者为尚

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）作者：张婷，彭敏，许文兵，施举红作者单位：中国医医院本文刊登于《中国实用内科杂志》年第40卷第12期疑难病例讨论栏目DOI：10./j.nk120119引用本文：张婷，彭敏，许文兵，等.肺间质病变与进行性加重的呼吸困难[J].中国实用内科杂志,,40(12):-.关键词：肺间质病；肺肿瘤栓塞Keywords：interstitiallungdisease;pulmonarytumorembolism病历资料（第一阶段）：患者女，58岁，因干咳、气短3个月，加重伴反复胸痛6周于年5医院呼吸内科住院。入院前3个月出现干咳，并逐渐出现轻度活动后气短，伴食欲下降和消瘦。6周前夜间无诱因突发呼吸困难加重，伴双侧胸痛，深吸气时加重，室内活动即有显著症状。次日于外院住院，查血常规白细胞计数（WBC）7.85×/L，中性粒细胞0.，血红蛋白g/L，血小板计数×/L，红细胞沉降率（ESR）94mm/h，D-二聚体（D-Dimer）μg/L。肺功能：第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%）.5%、肺总量（TLC）93.6%、一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLCO）37.9%。胸部CT示：双肺多发斑片影、磨玻璃影及网格影，以双肺下叶、胸膜下分布为著，纵隔多发小淋巴结，见图1a~c。 　　图1a~c：入院前6周胸部CT示双肺多发斑片状磨玻璃影和实变影，间质纹理增多，病变以胸膜下为主（点击可查看大图）予哌拉西林-三唑巴坦及阿奇霉素抗感染治疗1周，症状无好转。考虑肺间质病，5周前给予强的松45mg，每日1次口服，并逐渐减量。3周前激素减至20mg/d时，再次出现呼吸困难加重伴胸痛，复查胸部CT显示肺内病变较前减轻，见图1d~f。 　　图1d~f：入院前激素治疗3周后胸部CT示肺内阴影吸收，仍可见网格、索条和结节影，以及少许磨玻璃影（点击可查看大图）入院前3天来我院急诊和门诊就诊，考虑肺间质病变，给予静脉注射甲泼尼龙并抗感染治疗。患者患病以来体重下降6kg。否认皮疹、光过敏、猖獗齿、口眼干、关节肿痛、雷诺现象等。既往体健，无吸烟史。入院查体：血压90/65mmHg（1mmHg=0.kPa），心率97次/min、呼吸频率25次/min、血氧饱和度92%（吸氧5L/min），双肺未闻及明显干、湿啰音，心腹查体无异常。张婷主治医师：中老年女性，病程3个月余，主要表现为咳嗽和气短，呼吸困难进行性加重并伴有反复发作性胸痛，影像学可见双肺片状磨玻璃、实变影及网格影，胸膜下分布为主，提示弥漫性肺实质性疾病（diffuseparenchymallungdisease，DPLD）。DPLD分析病因如下：（1）肺部感染：患者病程较长，整个病程中发热、黄痰等感染症状不突出，抗感染治疗无效，影像特点为病变以胸膜下为主，而不是叶段分布。因此，结合临床和影像不符合典型的肺部感染。（2）肺间质疾病：患者CT示双肺弥漫病变，外院激素治疗后影像和症状有一定改善，因此应考虑肺间质病。肺间质病诊断首先要除外继发因素。患者无特殊用药史和职业环境因素。病史中无免疫病相关症状，入院后可筛查血清免疫学指标以及寻找有无系统受累证据，以明确有无结缔组织病继发的间质性肺炎。（3）肿瘤性疾病：患者为老年女性，发病以来食欲及体重下降明显，需警惕肿瘤性疾病。使用激素后，病变部分吸收，不符合肿瘤特点。仍需警惕淋巴增殖性疾病，该病对激素治疗可能有效，但确诊需病理学证据。病历资料（第二阶段，入院后）：入院后患者仍有呼吸困难，胸痛发作时，查心电图示窦性心动过速，心肌酶谱及B型尿钠肽正常。查体可见静息时呼吸困难，三凹征，辅助呼吸肌参与呼吸，双肺未闻及明显干、湿啰音。血气分析（未吸氧）：酸碱度（pH）7.，二氧化碳分压34.9mmHg，氧分压41.5mmHg，肺泡动脉血氧分压差68.3mmHg。胸部高分辨率CT示：肺内新增多发片状实变影和磨玻璃影，部分成楔形，胸膜下为主，另可见网格索条影，见图1g~i。 　　图1g~i：入院时胸部CT示肺内新增多发片状实变影和磨玻璃影，部分成楔形，胸膜下为主，另可见网格索条影（点击可查看大图）彭敏副教授：患者胸部CT提示间质病变，但特殊之处在于她表现出的与CT所示肺实质病变不匹配的、严重的呼吸困难和低氧。呼吸困难的鉴别诊断一般应考虑以下原因：（1）肺实质病变：该患者严重的呼吸困难和低氧与胸部CT所示的肺实质病变不匹配，另外外院肺功能显示肺容积相对正常，而弥散功能显著下降，因此单纯肺间质病变难以解释全貌，应警惕合并其他问题。（2）气道疾病：患者查体无呼气延长和哮鸣音，外院肺功能无阻塞性通气功能障碍，故气道疾病可能性较小。（3）肺血管疾病：患者有发作性胸痛和呼吸困难加重，CT病变胸膜下分布为主，部分呈楔形影，均提示肺梗死可能。因此高度怀疑肺血管病变包括肺血栓栓塞或者肺血管炎等，可查CT肺动脉造影（CTPA）和超声心动图以明确。（4）呼吸肌受累：患者为Ⅰ型呼衰，无二氧化碳潴留，不符合呼吸肌麻痹所致呼吸困难，必要时查膈肌超声。（5）合并心脏疾病：可查超声心动图以明确。病历资料（第三阶段）：查超声心动图：左室射血分数65%，轻度肺动脉高压（估测肺动脉收缩压43mmHg）。急查CTPA，初步结果回报：双肺动脉未见明显充盈缺损及灌注缺失。双下肢静脉彩超未见明显血栓。入院后检查结果回报：血常规WBC14.16×/L，余正常。肝肾功能及尿便常规正常。纤维蛋白原（Fbg）7.29g/L，D-Dimer3.51mg/LFEU。ESR69mm/h，血清高敏C反应蛋白（hsCRP）32.94mg/L。感染方面：血清降钙素原（PCT）、（1,3）-β-D-葡聚糖（G试验）、军团菌抗体阴性、血结核感染T细胞检测（T-SPOT.TB）等均阴性。免疫方面：抗磷脂抗体谱、抗核抗体谱及抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阴性。彭敏副教授：患者严重呼吸困难与低氧与肺间质病变不匹配，反复发作胸痛和CT胸膜下楔形影提示可能存在肺梗死，心脏超声轻度肺动脉高压也提示肺血管病变。尽管所有的疑点均指向肺血管，但是CTPA并未发现肺动脉栓塞的典型征象，也缺乏肺动脉壁增厚或者管腔狭窄等血管炎征象。由于CTPA对亚段以下肺血管显示欠佳，因此仍不能除外肺小血管病变，等待CTPA重建结果，同时预约核素肺灌注显像，该检查对亚段以下的小血管病变更敏感。鉴于患者有严重呼吸困难，予以低分子肝素抗凝治疗。病历资料（第四阶段）：每12h皮下注射依诺肝素钠注射液（克赛）U抗凝治疗，而后患者呼吸困难仍有加重，间断发生胸痛，需要用储氧面罩以维持氧合。肺灌注单光子发射计算机断层成像（SPET）/CT融合断层显像显示：双肺野弥漫条索斑片影及磨玻璃影，胸膜下呈多发片状灌注减低区（图2）。CTPA重建结果回报：双肺动脉未见明显充盈缺损，双下肺基底段肺动脉远端充盈欠佳。血肿瘤指标多项升高：癌胚抗原（CEA）24.88μg/L，糖类抗原（CA）.7kU/L，CA.0kU/L，组织多肽特异性抗原（TPS）.17U/L，CA.2kU/L，CA.2kU/L，细胞角蛋白19片段（Cyfra）11.45μg/L，神经元特异性烯醇化酶（NSE）25.5μg/L，鳞状细胞癌抗原（SCCAg）15.6μg/L，余正常。 　　影像结果示：双肺野弥漫条索斑片影及磨玻璃影，胸膜下呈多发片状灌注减低区 　　图2：患者肺灌注单光子发射计算机断层成像（SPET）/CT融合断层显像结果（点击可查看大图）进一步完善肿瘤筛查：甲状腺及乳腺超声未见异常；妇科超声：绝经后子宫增大，宫腔内中等回声；腹盆增强CT：子宫内膜异常回声，盆腔积液。妇产科医师床旁查体：宫颈糜烂，触之易出血，左侧宫体固定，考虑宫颈癌；建议行宫颈活检及刮宫术。患者呼吸困难进行性加重，储氧面罩难以维持氧合，同时出现血压下降，予以双相气道正压（BIPAP）呼吸机辅助通气及血管活性药物治疗。考虑晚期肿瘤，难以耐受化疗，预后不佳。家属拒绝活检和气管插管，患者3d后去世。许文兵教授查房：尽管该患者由于病情危重难以获得明确病理证据，结合B超、CT和妇科查体结果，患者宫颈癌诊断相对明确。患者反复突发胸痛，反复加重的呼吸困难，肺间质病变和反复胸膜下阴影，肺灌注显像显示胸膜下呈多发片状灌注减低区，考虑肺肿瘤栓塞。肿瘤可以引起肺栓塞，其中最常见的是肺血栓栓塞，占88.6%，肺肿瘤栓塞比较少见，占7.3%[1]。肺肿瘤栓塞定义为肿瘤细胞阻塞肺血管，局部无增殖，不侵犯血管壁和周围组织，不同于转移[2]。肺肿瘤栓塞包括：阻塞肺小动脉和微动脉，近端大动脉，弥漫侵犯微脉管系统（包括淋巴管），以及以上类型的组合，其中阻塞肺小动脉和微动脉最常见。瘤栓激活凝血系统，引起肺内毛细血管前小动脉向心性增生和内膜纤维化，从而导致肺肿瘤血栓性微血管病（pulmonarytumorthromboticmicroangiopathy，PTTM），并继发肺动脉高压[2-3]。PTTM目前被划分在肺动脉高压临床分类的第五类[4]。肺肿瘤栓塞和PTTM可能同属于一种疾病谱，只是血管重塑程度不同，要区分两者可能只有通过组织病理学[2]。肺肿瘤栓塞最常见于腺癌，包括胃癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌，肝细胞癌、绒毛膜癌、肾癌、前列腺癌以及宫颈癌等也有报道[1-3]。肺肿瘤栓塞症状缺乏特异性，主要表现为亚急性、进行性加重的呼吸困难，胸膜性胸痛也较常见，其他症状包括咳嗽、咯血、乏力及体重下降[5]。体征包括呼吸频率和心率增快。也可能出现肺动脉高压，甚至可能猝死。影像检查的表现不典型，胸部X光片极易漏诊。胸部CT可以有肺梗死表现（胸膜下楔形实变影），或者肺间质表现，特征性的影像表现有外周小血管扩张及串珠样改变[6-7]。复习本例患者胸部CT，“间质病变”其实部分为扩张的肺血管，胸膜下楔形影符合肺梗死。肺肿瘤栓塞或PTTM诊断非常困难，多数患者（79%）通过尸体解剖诊断[3]。研究表明，肿瘤相关肺血栓栓塞和肺肿瘤栓塞的临床表现及常规实验室检查相似，无鉴别意义[8]。CT肺血管造影对于诊断肺肿瘤栓塞不敏感。肺通气/灌注显像对于诊断肺肿瘤栓塞具有重要价值，可以发现多发的、小的、外周型、亚段的灌注缺损。肺活检是诊断的金标准。肺动脉导管细胞学检查也有诊断意义。治疗主要是治疗原发肿瘤。肺肿瘤栓塞预后差，从出现症状到死亡平均为9.5周[3]。化疗很难改变预后，除非是对化疗高度敏感的肿瘤。施举红教授查房：本例患者入院时即存在严重的呼吸困难和低氧，病房一直在跟时间赛跑，诊断思路和检查从弥漫性肺实质疾病、到肺血管、再到盆腔；同时给予了抗凝、激素、抗感染、氧疗、呼吸支持和营养支持等治疗，一共用了10d时间即明确诊断。遗憾的是广泛肺血管瘤栓导致严重低氧、无创呼吸机不能纠正，并且后期出现血压下降，失去了检查和治疗机会。宫颈癌合并肺肿瘤栓塞较少见[7,9]。本例宫颈癌患者无论临床表现还是影像学表现，与文献报道的肺肿瘤栓塞病例相似。病理是诊断肺肿瘤栓塞的金标准，但是临床实际中获得病理诊断有一定难度，一方面肺血管内瘤栓常常导致肺梗死，经皮肺穿刺时获取的可能为坏死肺组织；另一方面，患者往往合并严重的呼吸衰竭或者肺动脉高压，难以耐受外科肺活检。侵袭性较小的确诊方法包括肺动脉导管嵌顿获取肺毛细血管或小血管的肿瘤细胞学。该患者有2个特点：（1）以呼吸系统为首发表现，缺乏妇科肿瘤症状。在长达3个月的时间之内，检查和治疗均围绕肺部病变进行。肺肿瘤栓塞可能为肿瘤的首发表现，极易误诊误治，应引起临床医生重视。（2）肺肿瘤栓塞不同于恶性肿瘤肺转移，后者通常会给医生检查和治疗的时间，而肺肿瘤栓塞往往导致严重低氧和血流动力学改变，病情恶化迅速，失去活检的机会，除非肿瘤对化疗高度敏感，否则治疗很难改变预后。该患者以肺间质病变起病，最终确诊为肺小血管疾病。通过本病例我们有两点体会：（1）临床中遇到弥漫肺实质疾病时，以下情况应警惕可能存在肺小血管疾病：与肺实质病变不匹配的严重呼吸困难和低氧，合并肺动脉高压；存在胸膜下分布的楔形影，提示肺梗死。（2）临床遇到肺小血管灌注缺失、肺梗死，且抗凝治疗无效时，需高度警惕肺肿瘤栓塞，及时全面筛查潜在的恶性肿瘤。参考文献（略）中国实用内科杂志

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