来源：中华病理学杂志
作者：陈天羽，金蓉蓉，化宏金，徐程，张智弘（南京医院病理科）
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肺癌是目前全世界病死率最高的恶性肿瘤，美国癌症协会发表的癌症统计显示，年美国肺癌的预计死亡人数不论在男性还是女性中均位列所有癌症的第1位，每4例癌症死亡病例中1例以上是死于肺癌[1]。近年来，我国肺癌发病率也不断上升，据世界卫生组织全球癌症报告统计，年全世界肺癌有超过三分之一的新发病例发生在中国[2]，严重威胁着人们的健康。肺癌的预后与临床分期密切相关，早期诊断、正确分期、合理治疗对患者预后具有重要意义。
TNM分期系统是评估肺癌预后最重要的依据。在国际肺癌研究协会（theInternationalAssociationfortheStudyofLungCancer，IASLC）肺癌第七版TNM分期标准中，脏层胸膜侵犯（visceralpleuralinvasion）是使肿瘤T分期从T1提高到T2的重要因素之一，即便对于最大径3cm的小肿瘤也是如此[3]。相应的，脏层胸膜侵犯亦使肺癌TNM分期从ⅠA期（T1N0M0）提升至ⅠB期（T2aN0M0），这是一个关键的治疗点，辅助化疗常被用于ⅠB期非小细胞肺癌完全切除术后的患者，但还没有证据证明其对ⅠA期非小细胞肺癌患者有价值。因此，准确判断脏层胸膜侵犯对于患者术后治疗方案的确定十分关键。
一、胸膜的解剖胸膜可分为脏层与壁层两部分。脏层胸膜被覆于肺表面，并伸入肺叶间裂内，与肺紧密结合而不能分离；壁层胸膜贴附于胸壁内面、膈肌上面和纵隔表面。脏层胸膜与壁层胸膜在肺根处相互移行，两者之间是一个封闭的潜在性浆膜囊腔隙，即胸膜腔。
1.脏层胸膜：
脏层胸膜的经典组织学结构包括5层，在质量较高的弹力纤维染色切片中才可以分辨，并且其组织层次常会发生一些变化。在正常肺组织，经典5层结构中有2个弹力层，即较宽的外弹力层和更靠近肺实质的纤细的内弹力层[4]，这两层往往会融合表现为宽窄不一的条带。所以，脏层胸膜只有4层可以被确切地识别出来[3]，包括：（1）间皮层，单层间皮细胞贴靠在一层基底膜上；（2）间皮下结缔组织层；（3）弹力纤维层，是一个重要的解剖标志，通常形成显著的一层，亦可能表现为间断的两层，此时内、外弹力层之间会有数量不等的血管、淋巴管和纤维结缔组织；（4）厚度不等的结缔组织层，它将弹力层与肺实质分隔，肺实质则再由一层贴靠在薄基底膜上的肺泡上皮细胞与结缔组织层划分开。脏层胸膜受到炎性病变和纤维化影响时会发生更明显的组织结构改变[3]。当非小细胞肺癌肿瘤位于胸膜下或侵犯胸膜时，尤其在腺癌中，这些变化出现的十分频繁。大体上，主要表现为胸膜皱缩及胸膜凹陷征。显微镜下，Gallagher和Urbanski[5]指出脏层胸膜弹力层受侵犯可表现为3种模式：（1）不引起任何继发性改变；（2）显著的弹力层重叠和炎性浸润；（3）出现成纤维细胞增生。当弹力层重叠导致弹力纤维层数增多时，不仅无法区分内、外弹力层，甚至很难对胸膜侵犯进行评估。
2.壁层胸膜：
壁层胸膜的解剖结构与脏层胸膜相比变化更丰富。壁层胸膜最内层由一层贴附于基底膜的间皮层和一个薄的疏松结缔组织层所覆盖；向外是一个不连续的弹力层及另一层疏松结缔组织；再往外是一个致密的胶原层或称胸内筋膜，其两侧可能有数量不等的脂肪组织；最外就是胸壁的骨骼肌纤维。肺癌壁层胸膜侵犯的显著表现一般是肿瘤浸润脂肪组织。但因为脂肪组织也可以存在于脏层胸膜的结缔组织内，特别是当有肺纤维化时，所以除非手术标本明确送检部位是壁层胸膜，否则，若仅镜下看到脂肪内肿瘤细胞的存在不应认为代表壁层胸膜侵犯[3]。
二、肺癌胸膜侵犯的组织学评价及分期方式脏层胸膜侵犯作为TNM分期中的一个独立概念出现在20世纪70年代中期[6]。年，Hammar首先提出了肺癌胸膜侵犯的分级方法[7]：P0为“没有胸膜侵犯，肿瘤未超出脏层胸膜弹力层”；P1为“肿瘤侵犯超过弹力层”；P2为“肿瘤侵犯脏层胸膜表面”；P3为“肿瘤侵犯壁层胸膜和/或胸壁”；还包括一类Px，用于描述肺实质内与胸膜没有任何关系的肿瘤。日本肺癌学会（JapanLungCancerSociety）基本认同了Hammar分级法（除了Px），但两者在伴脏层胸膜侵犯肿瘤T分期的划分上有所差异（表1）[3]。此外，还曾有人将脏层胸膜受累定义为：肿瘤浸润至距脏层胸膜边缘1mm以内或累及脏层胸膜边缘[8]。
年国际肺癌分期系统修订版中指出，肺癌Ⅰ期患者之间生存率仍存在明显差异，并将肿瘤与脏层胸膜的关系确定为肿瘤分期的关键参数，描述为“一个任意大小的肿瘤侵犯脏层胸膜即分为T2期”[9]。年国际抗癌联盟（UICC）和美国癌症联合委员会（AJCC）第六版肺癌TNM分期系统中也将脏层胸膜侵犯列为升期的重要因素。然而以上两者均未提出脏层胸膜侵犯的精确定义。虽然UICC的TNM分期补充中曾指出脏层胸膜浸润（T2）不仅包括间皮穿孔，而且包括侵犯固有层浆膜，却没有解释什么是“固有层浆膜”侵犯，也未明确提及脏层胸膜弹力层[3]。
在较长的一段时间里，虽然人们不断认识到脏层胸膜侵犯是非小细胞肺癌TNM分期不可或缺的因素之一，但脏层胸膜侵犯的诊断却始终没有国际公认的标准。这不仅造成了疾病本身诊断上的模糊，还由于世界各地使用不同的肺癌分期系统，导致许多研究数据间失去可比性。随着对脏层胸膜侵犯认识的加深，脏层胸膜弹力层的解剖意义进一步引起重视，弹力纤维染色开始被推荐用于评价脏层胸膜侵犯，并被越来越多的人接受。这一时期有多项研究表明，根据Hammar的组织学评价标准把脏层胸膜侵犯定义为P1或P2时，相比P0患者生存率显著下降[10，11，12]。而Shimizu等[10]、Osaki等[13]则分析比较了胸膜侵犯P1与P2水平的数据，结果显示两者间生存率无差异。
年，IASLC肺癌第七版TNM分期方案提出了“改进的Hammar分级标准”（表2）[3]，建议在评估肺癌的胸膜侵犯时使用这一新标准。新标准改用“PL”代替“P”作为对胸膜的简称（这是为避免与“P”的另一既有含义“病理”相混淆），将胸膜侵犯分为PL0～PL3四级，不再保留Hammar分级中的Px，若使用“x”则表示PL类别未知（PLx）。但此标准对不同程度胸膜侵犯的T分期划分与Hammar分级法基本一致（表1）。更重要的是，第七版分期方案将脏层胸膜侵犯正式定义为：肿瘤侵犯超过脏层胸膜弹力层（PL1）以及侵袭脏层胸膜表面（PL2）。该方案还建议当基于苏木精－伊红（HE）染色不能清楚地区分PL0和PL1时使用弹力纤维染色。而在最新的IASLC第八版TNM分期T分期修订草案中，胸膜侵犯的评价标准及脏层胸膜侵犯定义均沿用了第七版分期方案中的内容，并再次强调了弹力纤维染色的应用[14]。
需要注意的是，改进的Hammar分级标准中提到的“脏层胸膜弹力层”包括了内弹力层、外弹力层及两者间数量不等的血管、淋巴管和纤维结缔组织，也就是说，即使显微镜下能够分辨出脏层胸膜的内、外两个弹力层，但在以此标准评估胸膜侵犯时，也应将它们视为一个整体。
迄今为止，对于肺癌胸膜侵犯的研究基本都集中于脏层胸膜，还没有研究根据肿瘤浸润壁层胸膜的不同层次分别评估其对肺癌患者生存率的影响。然而，鉴于壁层胸膜的解剖变异性很大，将PL3进一步细分可能是难以实现的。
三、弹力纤维及其染色弹力纤维是结缔组织的重要组成成分之一，它在新鲜标本上呈黄色，故又称黄纤维。弹力纤维是肺内支气管及肺泡结构的主要骨架，正常肺内的弹力纤维除了分布在血管壁上，大部分存在于肺泡壁及脏层胸膜中，使肺组织富有弹性及一定的支撑力。弹力纤维的主要成分是弹力蛋白和微原纤维（microfibril）。弹力蛋白是一种极难溶解的硬蛋白[15]，微原纤维聚集成束，包埋在数量更多的弹力蛋白之中[16]。在未染色的结缔组织铺片上，弹力纤维数量较少，纤维细长而有折射性，常有分支且彼此吻合成网状[16]。在HE染色切片上，弹力纤维与胶原纤维均呈粉红色而不易辨别，只有用特殊染色方法才能将其清晰地显示出来。弹力纤维染色不仅可以用于评估一般情况的脏层胸膜侵犯，比如PL0和PL1区分不清时，还对脏层和壁层胸膜间有致密纤维粘连导致胸膜腔融合闭塞的病例中胸膜侵犯的判断十分有帮助[3]。
常用的弹力纤维染色法基本都属于经验性的，主要包括：Weigert间苯二酚－品红法、Schmorl弹力纤维染色法、Gomori醛复红染色法、Verhoeff－VanGieson弹力纤维染色法、维多利亚蓝弹力纤维染色法、Movat五色套染法等。这些方法各有其特点，一般认为Gomori醛复红法最佳，能显示最细的弹力纤维[16]，弹力纤维染成深紫色；Weigert法亦可染出细微的弹力纤维，弹力纤维呈深蓝至蓝黑色，但此法会使胶原纤维着色，故其特异性就受到质疑[17]；Verhoeff法将弹力纤维染成蓝色，其染液易制备且染色稳定，但只能染粗大的弹力纤维；维多利亚蓝染色法中弹力纤维呈蓝绿色，维多利亚蓝液可反复使用，并能室温保存数年，但其染色时间长、分化难掌握；Movat五色套染法颜色丰富、鲜艳，其中弹力纤维呈黑色，但由于过程复杂，染色效果与操作者经验有很大关系。此外，还有人采用免疫组织化学细胞角蛋白加弹力纤维双重染色使上皮细胞和弹力纤维同时显色，以更清晰地显示肿瘤与脏层胸膜弹力层之间的关系[18]。
目前，脏层胸膜侵犯的组织学评价标准中没有对弹力纤维染色的方法做出规定，实践过程中具体采用哪种方法，主要是看各个实验室的操作标准和规范。
四、胸膜侵犯对非小细胞肺癌预后的影响及原因早在年和年就有学者曾两次报道了胸膜受侵是肺癌的不良预后因素[6，19]。随着胸膜侵犯分类方法的逐渐完善，先后有多项用Hammar法评价肺癌样本脏层胸膜侵犯的研究证实了脏层胸膜侵犯对非小细胞肺癌预后的不良影响，均认为脏层胸膜侵犯即使在多变量分析中也与较低的生存率直接相关[11，12，13，20，21]。其中，Kang等[11]及张进明和王晓新[21]还证实了脏层胸膜侵犯是导致T2期非小细胞肺癌预后不佳的因素，且与广泛的纵隔淋巴结转移有关；Shimizu等[12]则分析了外科手术切除后T1和T2期非小细胞肺癌患者临床病理特征与预后的关系，不仅发现脏层胸膜侵犯与纵隔淋巴结转移呈正相关，还表明无论有无淋巴结转移脏层胸膜侵犯在非小细胞肺癌中都是一个独立的不良预后因子。此外，Yanagawa等[22]的一项回顾性研究显示，脏层胸膜侵犯与肺癌的复发概率和复发位置有一定关系，可作为候补标记来预定肺癌患者术后的辅助治疗及随访。Jiang等[23]筛选了篇英文文献，其中13项研究例（伴脏层胸膜侵犯例）患者符合纳入标准，利用优势比（oddsratios）对各肿瘤大小组（0～3cm，3～5cm，5～7cm）伴或不伴脏层胸膜侵犯的患者进行了5年总生存期的比较，用大量数据证实了脏层胸膜侵犯是导致非小细胞肺癌患者不良预后的一个重要因素，且在淋巴结阴性的非小细胞肺癌中脏层胸膜侵犯和肿瘤大小对患者生存期的影响具有协同效应。
然而，脏层胸膜侵犯导致非小细胞肺癌预后不良的原因尚未完全明确。可能的因素与肿瘤通过胸膜淋巴管转移有关，或者由肿瘤细胞在胸膜腔内脱落直接播散所造成。对于前者，脏层胸膜的淋巴管很丰富，它们在肺表面形成一个互通的“网络”并延伸到肺实质内与支气管周的淋巴管相互吻合，继而汇入肺门淋巴结引流，其中较大的淋巴管也可以直接汇流到肺门[6]。此外，膈肌表面胸膜的淋巴引流至气管和支气管旁淋巴结也可能成为癌细胞从胸膜腔转移至纵隔淋巴结的途径[24]。Kudo等[6]观察到，脏层胸膜侵犯与更加广泛的肺门或纵隔淋巴结转移显著相关，此结果与其他一些研究一致[20]，并支持了Shimizu等[10]的意见：脏层胸膜侵犯肿瘤细胞的一个转移通路可能是依次通过胸膜下淋巴管、肺门淋巴结，最后进入纵隔淋巴结。Mizuno等[25]报道称，在没有胸膜侵犯时ⅠA期和ⅠB期患者预后相近，且淋巴管和血管侵犯对预后的影响比脏层胸膜侵犯要小，这提示胸膜淋巴引流是肺癌的一种更有效的转移途径。后一个可能因素则一般出现在突破脏层胸膜的肿瘤中，癌细胞一旦脱落在胸膜腔，不但会导致胸腔播散或恶性胸腔积液，还会通过与胸腔相联通的胸膜下淋巴管造成肿瘤细胞的淋巴转移和随之而来的系统播散[6]。
可见，评估脏层胸膜侵犯具有非常重要的价值。脏层胸膜侵犯或许可以看作是肺癌肿瘤细胞血行播散的第一步[19]。对于那些暂时尚未发现淋巴结转移的小肿瘤，也可以考虑将脏层胸膜侵犯作为一个判断是否可能出现隐匿性转移的预测指标。
五、非小细胞肺癌脏层胸膜侵犯的研究进展尽管早些时候就有人发现脏层胸膜侵犯对非小细胞肺癌患者的生存影响在不同大小的肿瘤中变化很大，例如Shimizu等[10]、Ou等[26]都进行了这方面研究并提出各自观点，但是当前肺癌胸膜侵犯的研究焦点仍较多集中于脏层胸膜侵犯对预后的影响与肿瘤大小的关系以及伴脏层胸膜侵犯肿瘤的T分期划分上。
在对≤3cm肿瘤的研究中主要有两种不同看法。Huang等[27]认为脏层胸膜侵犯是Ⅰ期非小细胞肺癌患者的独立预后因子，Maeda等[28]亦认定脏层胸膜侵犯为完全切除的Ⅰ期和Ⅱ期肿瘤复发的危险因素。然而Nitadori等[29]发现，对于最大径≤2cm的腺癌脏层胸膜侵犯不是增加复发或减少总生存期的危险因素，并提出将≤2cm有或无脏层胸膜侵犯的肿瘤与2cm但≤3cm且不伴脏层胸膜侵犯的肿瘤合起来分入一个新的ⅠA期。
关于3～5cm肿瘤的分析也出现两种不同结论。一方面，Kudo等[6]、Kawase等[30]、Fibla等[31]均发现，伴脏层胸膜侵犯的T2a期肿瘤比其他T2a期肿瘤预后更差，推荐将其分期提高为T2b期。得出相似结果的还有Jiang等[23]进行的Meta分析，研究显示肿瘤大小为0～3cm且伴脏层胸膜侵犯的患者5年总生存期明显优于肿瘤大小为3～5cm的患者（无论是否伴脏层胸膜侵犯），与肿瘤大小3～5cm不伴脏层胸膜侵犯的患者相比则生存无明显差异，但优于肿瘤大小为3～5cm伴脏层胸膜侵犯的患者。另一方面，David等[32]的一项研究却表明，脏层胸膜侵犯在≤5cm肿瘤中对总生存期或无病生存期无明显影响，但在T2b和T3期（5cm）肿瘤显示出对无病生存期有负面影响，认为脏层胸膜侵犯不能预测肿瘤较小的肺癌患者的生存情况，通过脏层胸膜侵犯将T1期肿瘤上调到更高T分期的证据不够充分，因为它会歪曲脏层胸膜侵犯T分期的亚组效应。Yanagawa等[22]回顾性分析了例Ⅰ期非小细胞肺癌术后患者，也指出脏层胸膜侵犯在多变量分析中不是独立的风险因素。
对5～7cm肿瘤的研究则观点相对较为一致，多数研究结果显示，这部分肿瘤若伴脏层胸膜侵犯，T分期应提升。如Shim等[33]提出，T2b期肿瘤若伴有脏层胸膜侵犯病理分期应升为T3；Yoshida等[34]报道了例（例伴脏层胸膜侵犯）肺癌肿瘤切除术后病例，表明最大径≤7cm的肿瘤若出现脏层胸膜侵犯则T分期应提升一级；Lakha等[35]对例（例伴脏层胸膜侵犯）肺叶切除术后的非小细胞肺癌患者进行了研究，通过控制肿瘤大小与其他混杂因素后发现，脏层胸膜侵犯与肺癌生存率下降相关且这种效应并无肿瘤大小依赖，认为≤7cm合并脏层胸膜侵犯的肿瘤T分期均应升至下一期。但也有少量研究得出不同结论，比如Kawase等[30]的研究显示T2b期肿瘤伴和不伴脏层胸膜侵犯两组之间生存率没有显著差异。
IASLC第八版TNM分期T分期修订草案中指出[14]，现有数据分析表明，即使校正了肿瘤大小，脏层胸膜侵犯的存在仍然导致更差的预后，没有必要修改现有的脏层胸膜侵犯定义和分类，且脏层胸膜侵犯置于T2期是比较合适的，区分两类胸膜侵犯（PL1和PL2）也是合理的。然而草案同时提出，对脏层胸膜侵犯的进一步细化分析显示，最大径3～4cm伴脏层胸膜侵犯的肿瘤预后与4～5cm者相似，而最大径4～5cm伴脏层胸膜侵犯的肿瘤预后又与5～7cm者相似，并且这些发现可用于将伴脏层胸膜侵犯肿瘤的分期提高至下一肿瘤大小分期，不过此方法在临床分期中的可重复性尚不明确。
在对脏层胸膜侵犯的研究中，除了上述研究方向之外，脏层胸膜的内、外弹力层及两者之间的区域也是一个 虽然脏层胸膜侵犯对于非小细胞肺癌预后的不良影响已得到了广泛认可，但仍有不少问题有待解决。首先，脏层胸膜侵犯对预后的影响和肿瘤大小的关系尚存在不少分歧，尤其是在最大径≤3cm的小肿瘤；其次，伴脏层胸膜侵犯肿瘤的分期是否完全合适也有值得探讨之处，特别是对于最大径3cm但≤7cm的肿瘤。再次，关于肿瘤侵犯内、外弹力层的研究还比较少，不足以说明这两种侵犯层次与预后的关系，需要获取更多的数据。除此之外，目前的研究少有提及脏层胸膜侵犯与肺癌组织学类型、肿瘤生长速度、肿瘤侵袭性、肿瘤分子特征（如EGFR基因突变）等之间是否存在联系，这些应该能成为进一步研究脏层胸膜侵犯的切入点。
最后需指出的是，在有关脏层胸膜侵犯的研究中，结果的影响因素除了来自样本、统计方法等，还与脏层胸膜侵犯的诊断本身有关。由于脏层胸膜侵犯是一个形态学指标，所以严格把握诊断标准非常重要，必须进行细致观察并做出客观判断。此外，虽然弹力纤维染色作为诊断脏层胸膜侵犯的方法得到了公认，但它在实际的病理工作中的应用仍然偏少，并且目前对于染色方法的选择也没有形成一定共识，因此常常导致一些较为含糊的诊断，考虑到脏层胸膜侵犯对临床分期及术后辅助化疗的重要指导意义，这一点也应该充分引起重视。
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