在过去的大约二十五年中，已经进行了许多临床试验来评估对特发性肺纤维化（IPF）患者进行药物治疗的安全性和有效性。多种具有IPF治疗潜力的药物靶向肺纤维化和IPF发病机制因未能表现出临床治疗效果而失败。这些包括:simtuzumab、干扰素interferongamma-γ、依那西普etanercept、伊立替尼imitinib、华法林warfarin、双重和选择性内皮素受体拮抗剂dualandselectiveendothelinreceptorantagonists,如bosentan、macitentan和ambrisentan，等。
到目前为止，只有两种药物，nintedanib和pirfenidone，被证明对疾病进展有正面影响。减缓疾病进展是由IPF患者（肺功能轻度至中度降低）一年内强制肺活量下降的速度所定义的。这两种药物已经被批准上市，在全球，包括中国，用于符合治疗条件的IPF患者。今年8月份，两项针对IPF初步的临床II期研究报导了令人兴奋的积极结果。这两个在研药物分别是拥有全新机制的针对抑制结缔组织生长因子(CTGF)的治疗性单克隆抗体Pamrevlumab和针对外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2（Autotaxin,ATX）的小分子抑制剂GLPG。这两个在研药物初步看来都有希望成为应对IPF的新武器。
笔者将在本文和后续文章中简要地介绍治疗IPF的药物及其靶点（限于已获得营销许可的药物及其靶点，或至少在临床二期研究中表现出一定的疗效的可信程度较高的药物靶点上）；重点是试图评估和厘清这些靶点之间关系，以期对这些药物和靶点对于组合疗法的价值能有所判断。
Nintedanib
IPF是一种衰弱致命的肺部疾病，诊断后中位生存期为2-3年。IPF有肺部进行性瘢痕形成，导致肺功能持续不可逆转，呼吸困难。根据强制肺活量测定（FVC），IPF患者平均每年肺功能损失-mL。
Nintedanib是一种酪氨酸激酶抑制剂，其靶向PDGF受体α/β，FGF受体1至3和血管内皮生长因子（VEGF）受体1至3。这些酪氨酸激酶参与IPF的发病机制。经bleomycin处理过的小鼠中以及在二氧化硅诱导的肺部炎症和纤维化的小鼠模型中，Nintedanib减少了肺部胶原生成，降低了肺部炎症和纤维化（组织学已证实）。在IPF患者的原发性人肺成纤维细胞中，Nintedanib抑制了PDGF，FGF和VEGF诱导的促纤维化作用和细胞迁移，并降低TGF-β诱导的胶原沉积。在原代人肺成纤维细胞中，Nintedanib也被证明可以抑制TGF-β诱导的成纤维细胞分化成肌成纤维细胞。因此,PDGF和FGF驱动成纤维细胞的纤维化行为。而VEGF影响内皮细胞并增加肺血管通透性，这可能也有助于纤维化。VEGF还驱动血管生成，其参与存在于纤维化肺中的血管重塑。然而，肺纤维化中异常血管生成的作用和后果似乎相当复杂，仍有待充分阐明。
临床III期INPULSIS?研究结果显示，Nintedanib显著地降低了特发性肺纤维化（IPF）患者的疾病进展，是第一个靶向治疗IPF,并在相同设计的两个国际III期研究中都达到了主要终点。
在两项52周INPULSIS?试验中，涉及1,例患者。与服用安慰剂的患者相比，Nintedanib显著地，约50％，降低了FVC的年下降率。两项试验的FVC年下降率为:
?INPULSIS?-1：-.7mL（Nintedanib）vs.-.9mL（安慰剂）
?INPULSIS?-2：-.6mL（Nintedanib）vs.-.3mL（安慰剂）
图1。INPULSIS-1和INPULSIS-2中强制肺活量（FVC）基线的年均降幅和变化率。分图A和C为调整后的下降速率，显示FVC值的组间差异：Nintedanib组vs.安慰剂组。分图B和D为在52周观察到的平均基线变化。Ibars表示观察到的FVC的年度基线下降速度（调整后）的标准误差。
蛋白磷酸化酶和酪氨酸激酶在细胞内稳态中的重要性
激酶的蛋白磷酸化是真核细胞信号转导的重要机制。蛋白激酶控制细胞过程，包括增殖，细胞周期进程，代谢稳态，转录激活，分化和发育以及细胞凋亡。人类蛋白激酶基因组编码90个蛋白酪氨酸激酶，包含58个受体酪氨酸激酶（RTKs）和细胞质或非RTKs。
RTK是膜受体，其在生长因子结合到细胞外结构域时激活细胞内信号通路。该过程通常涉及酪氨酸激酶单体的低聚（通常是二聚化），随后是细胞内激酶结构域的自磷酸化以增加催化活性。许多信号分子（酪氨酸磷酸化酶或衔接蛋白的酶）被招募和激活，并将RTK激活与下游信号通路相关联。作为另一种类型的受体，即G-蛋白偶联受体（GPCR）的主要活化的结果，RTK也可以被激活，即RTK在被称为反式激活的过程中用作GPCR的效应分子。该过程可以是配体依赖性或独立性。一些RTK可以彼此反式激活，例如，PDGF受体（PDGFR）可以反转表皮生长因子受体（EGFR）。RTK的反式激活与炎症和组织愈合密切相关。非RTKs缺乏细胞外和跨膜结构域，并调节细胞质内的信号通路。与RTK一样，磷酸化和自磷酸化导致非RTK的激活。
肺纤维化中的酪氨酸激酶
许多蛋白酪氨酸激酶参与纤维化的发展和进展，包括血小板衍生生长因子（PDGF），成纤维细胞生长因子（FGF），血管内皮生长因子受体（VEGF）和表皮生长因子（EGF）。酪氨酸激酶在肺纤维化病理学中的作用的许多证据是基于用bleomycin处理过的动物模型的数据。Bleomycin在啮齿动物和人类中都引起炎症反应和肺纤维化。
血小板衍生生长因子（PDGF）
PDGFR-α和-b是结合PDGF家族生长因子（PDGF-A，-B，-C和-D）成员的RTK。PDGF信号通过组织损伤而被激活以促进伤口闭合和瘢痕形成。PDGF-B/PDGFR-b信号在血管重塑中突出的，而PDGF-A/PDGFR-a信号传导在组织内，包括肺部，的稳态和修复中具有更广泛的作用。
证据表明PDGF的异常表达在肺纤维化的发展中起重要作用。与盐酸处理的对照动物相比，bleomycin处理过的仓鼠肺中支气管肺泡灌洗（BAL）细胞中PDGF-A和PDGF-BmRNA增加，而在bleomycin处理的小鼠中，PDGF-CmRNA增加并局限于肺损伤区域。此外，已经显示阻断PDGFR可以减弱钒诱导的纤维化大鼠模型中肺纤维化的进展。
在肺纤维化患者中，肺泡巨噬细胞是PDGF-B的主要来源，而肌成纤维细胞是PDGF-A的主要来源。肌成纤维细胞也表达高水平的PDGFR-α，表明旁分泌和自分泌信号传导模式都在运行。来自IPF患者肺泡的肺泡巨噬细胞自发释放PDGF，浓度比来自健康个体的肺泡巨噬细胞高4倍。已经显示PDGF刺激肺成纤维细胞的增殖，从IPF患者获取的成纤维细胞比非纤维化对照的成纤维细胞显示更高的PDGFR表达。
成纤维细胞生长因子（FGF）
成纤维细胞生长因子（FGF）是一个22个生长因子的家族，其结合四个RTK：成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）。FGF参与包括细胞在内的过程的调节增殖，分化和存活，血管生成，体内平衡，伤口愈合和调节成纤维细胞增殖和胶原蛋白的产生。
TGF-β，主要是TGF-β1，是肺纤维化的关键介质，诱导结缔组织合成和成纤维细胞增殖，代表肺纤维化发展的旁分泌信号。TGF-β在肺纤维化中的作用部分地由FGF-2释放和FGFR1和FGFR2表达的上调介导。已经显示FGF-2刺激来自IPF患者的肺成纤维细胞的增殖，并协同增强TGF-β1诱导的增殖。在Bleomycin处理的小鼠中，阻断FGF-2信号通过抑制由TGF-β1诱导的上皮-间质转化来减轻纤维化。
肥大细胞是IPF患者FGF-2的主要来源。含有FGF-2的肥大细胞数量在IPF患者中增加，并且优先在细胞外基质沉积区积累。在IPF患者的BAL液中发现FGF-2水平升高，与最大运动时测定的肺泡动脉氧浓度呈正相关，与IPF患者一氧化碳扩散能力呈负相关。
与FGF-2的作用相反，FGF-7已被证明具有上皮保护作用，而FGF-10通过其受体FGFR2β在修复期间刺激肺祖细胞，并已显示减弱肺纤维化在bleomycin处理的小鼠中。IPF患者肺成纤维细胞FGFR表达高于非纤维化对照组。此外，FGF信号轴在IPF患者中失调，FGF-9是FGF-10的有效诱导剂，FGFR2b在IPF患者和bleomycin处理的小鼠中下调。
血管内皮生长因子受体（VEGF）
VEGF是肺内皮细胞的促分裂原和存活/分化因子，在维护肺脏和肺循环的修复中起着重要的作用。肺泡上皮是VEGF的丰富来源，上皮VEGF在肺发育过程中影响间充质细胞。VEGF对肺发育至关重要，可以以自分泌方式增强上皮细胞增殖和抗凋亡性。此外，VEGF也被证明是肺泡II型细胞表面活性物质生产的关键调节剂。
虽然新生血管形成是损伤后组织修复的根本，血管生成在IPF中的作用尚不清楚。已经观察到增加和减少的血管发生，证明了IPF中血管生成的广泛的区域和时间异质性。尽管有限，但越来越多的证据表明VEGF可能对成纤维细胞具有促有丝分裂和促纤维化的作用。已经显示经bleomycin处理的小鼠中VEGF水平增加，抗VEGF基因治疗减轻了该模型的炎症和纤维化。在转基因小鼠模型的肺中VEGF的过度表达刺激了亚上皮纤维化的炎症和重塑。
VEGF是血管通透性的有效诱导剂，至少部分通过增加基质金属蛋白酶的表达，这是细胞外基质重塑，伤口愈合和血管生成所必需的，并且已经涉及IPF的发病机制。在20例IPF患者的支气管肺泡灌洗液(BAL)中，VEGF水平与蛋白质渗透性指数相关，BAL液与血浆蛋白的比值，表示肺泡上皮细胞的通透性，以及基质金属蛋白酶3,7和9的水平。
有一些证据表明，VEGF水平可能反映疾病严重程度并预测IPF患者的疾病进展。在41例IPF患者的研究中，血清VEGF与使用高分辨率计算机断层扫描确定的“间质评分”强烈相关。此外，28名患者的数据表明，基线血清VEGF与未来12个月的生存能力每月变化呈负相关。当患者根据中位血清VEGF水平分为两组时，高VEGF水平的患者5年生存率为42.9％，VEGF水平较低的患者年生存率为80.0%，尽管这没有达到统计学意义的差异。类似地，在研究调查BAL液中生物标志物与20例IPF患者临床结局之间的关系的研究中，1年以上肺功能急性下降（或者死亡）的患者的基线血管内皮生长因子水平显著高于无进展（或者生存）的患者。
表皮生长因子（EGF）
EGFR或ErbB家族包含四种RTK：EGFR（ErbB1）和ErbB2-4。EGFR有许多配体，包括表皮生长因子（EGF）和TGF-a。参与EGFR/ErbB家族发育和细胞增殖，分化，存活，粘附和迁移。
证据表明TGF-a通过EGFR的激活而促进肺纤维化。ErbB配体诱导需要PDGFR介导，并通过ErbB受体参与阳性自分泌/旁分泌反馈环。此外，PDGFR对于TGF-β刺激的ErbB配体上调是必需的，并且对于ErbB受体活化需要TGF-b特异性信号。因此，抗纤维化反应涉及PDGF和ErbB信号传导的协同作用。
在大鼠中，bleomycin诱导的肺损伤增加了EGFR及其配体TGF-α在肺中的表达，而转基因小鼠中TGF-α的慢性上皮表达引起进行性肺纤维化。阻断EGFR在大鼠模型中抑制肺纤维化的进展和抑制bleomycin处理过的小鼠中阻止肺纤维化的ErbB2和3信号传导。与对照肺组织相比，IPF患者的肺组织中TGF-α和EGFR表达增加。
总结与前瞻
Nintedanib是一个改善疾病(diseasemodifying)的药物，是目前以循证为基础的治疗指南所推荐的药物之一。Nintedanib是一种酪氨酸激酶抑制剂，其靶向PDGF受体a/β，FGF受体1至3和血管内皮生长因子（VEGF）受体1至3。显然，蛋白酪氨酸激酶配体如PDGF，FGF，和VEGF参与IPF的发展是确凿的。
目前，我们需要认真解读为什么Nintedanib这样的蛋白酪氨酸激酶抑制剂只能将IPF进展减缓约50％左右。即便由于IPF发病的复杂性而一时不能弄清楚原因，我们也需要研究应对之法。与多种药物相组合使用的治疗方法可能是一个有效策略。然而，如何科学地选择两种或多种药物组合也是一个业界尚未解决的重大问题。在这方面，定量和系统药理学的思考方式和研究方法应当有较大的价值。定量和系统药理学（QSP）作为一种转化医学方法，将提供综合的“系统级”方法来确定临床前和动物模型和患者中新药和现有药物的作用机制（见扩展阅读）。QSP将使我们获得用单一或组合疗法以特定方式改变复杂细胞网络所需的知识，以改变疾病的病理生理学，从而最大限度地提高治疗效果并最大程度降低毒性。
当然，各种潜在的药物组合需要在临床前疾病模型中显示出该药物组合能取得synergistic效果，以减少临床研究失败的几率和成本。已被批准的Nintedanib这样的疾病改变药物与新药物分子和靶点组合进行评估，也需要在临床前模型中显示出有希望的结果。同时，我们需要更深入地了解发病机制和导致疾病发生和推动其进展的关键分子机制，以发现新型药物。也许在不久的将来，临床研究很可能将采用表型特异性和途径特异性方法，从而建立管理IPF的个性化方法。
特别声明
本文所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊,官方网络报道,等公开渠道,不涉及任何保密信息。本文如有疏漏和误读研究结果的地方，敬请读者评论和指正。
扩展阅读
定量与系统药理学简述（一）
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