手术切除性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的新治疗方法对传统的病理标本的处理和检查提出了挑战。手术切除前新辅助治疗的使用越来越普遍，与辅助治疗相比，新辅助治疗在给药、耐受性、放射学和病理反应的测量方面具有优势，有可能改变显微肿瘤的外观和生物学。目前，许多临床试验使用病理反应作为临床疗效的替代终点，因为肿瘤残留存活的程度似乎与接受新辅助化疗的患者的结果相关。因此，对残存肿瘤的病理评估是至关重要的。然而，缺乏关于如何处理和评估这类标本的高级循证指南。此外，虽然病理反应已被证明与化疗后的存活率有关，但其在免疫治疗后的重要性仍有待确定。此外，许多临床试验通常没有将病理学家纳入试验设计，这可能导致对病理反应的非标准化评估。虽然最近已经提出了几种算法来解决这些问题，但没有一种算法代表了基于证据的建议，也没有一种算法得到普遍应用。因此，争议和挑战继续存在，引起了人们对许多新辅助临床试验结果的有效性、重复性和可比性的担忧。在这里，我们讨论了目前在非小细胞肺癌新辅助治疗后病理标本评估方面的困难，并提出了克服这些挑战的潜在方法。
今日分享一篇发表在LungCancer杂志年2月刊上的文献，作者是MD安德森中心的AnnikkaWeissferdt教授，该研究综述了新辅助治疗后肺切除标本病理检查的现状。
随着人们认识到新辅助化疗比单纯手术可以改善预后，并且新辅助化疗和辅助化疗的生存益处非常相似(总体为5%)，术前含铂双药联合化疗已成为可切除的IB至IIIA期肺癌患者的一种有吸引力的治疗策略。新辅助治疗还增加了确定临床疗效的替代终点的优点，即临床和病理反应，这些反应可以在肿瘤切除时测量。其中一些测量，例如主要病理反应MPR，定义为切除标本中≤10%的成活肿瘤)，已被证明与长期总生存期(OS)相关，因此被视为良好结果的替代指标。因此，MPR已被用作目前许多肺癌新辅助治疗试验中的替代生物标志物。与延迟获得生存数据相比，肿瘤切除时MPR评分也提供了更及时评估治疗反应的优势。
近年来，免疫疗法在实体瘤治疗中的应用为实体瘤的治疗提供了一条很有前途的新途径。目前几项临床试验正在调查免疫疗法对可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的影响。许多试验的主要和次要终点都集中在MPR上，因为使用实体肿瘤反应评估标准(RECIST)的放射成像方法已被证明在预测新辅助治疗后残留肿瘤存活方面并不可靠，至少在一些队列中是如此。病理反应和RECIST反应之间的不符合率可能是因为细胞死亡导致的肿瘤缩小可能被有助于维持肿瘤体积的纤维炎症反应所抵消。
另一方面，病理反应已被证明更可靠地与长期生存相关。几项回顾性和小规模前瞻性研究报告称，新辅助化疗后出现MPR的非小细胞肺癌患者可提高生存率。然而，在新的免疫治疗研究中使用MPR作为终点的有效性尚未确定。理想情况下，应该有足够的数据支持MPR作为个体水平的替代终点，并表明治疗组之间病理应答率的大小差异可能预测长期受益。不同治疗方案之间MPR的比较，如单一或双重免疫疗法或化疗和免疫疗法的组合，为MPR值的解释增加了另一层复杂性。在新的免疫治疗试验中，目前缺乏关于MPR和存活率之间关系的可靠数据，直到正在进行的试验结果公布后才能获得。因此，免疫治疗后的病理反应是否会像化疗一样影响结果，以及MPR是否会成为新辅助免疫治疗试验的可靠替代终点，还有待观察。
从病理学的角度来看，MPR的主要挑战是缺乏对预处理切除标本进行病理检查的标准化指南，与未经治疗的肿瘤相比，这些标本需要不同的处理方式。争论始于缺乏统一的标本制备、大体检查和预处理肿瘤取样的方法，最后是组织病理学评估和关于剩余存活肿瘤计算的固有主观性。因此，新辅助治疗的手术标本的大体和显微镜下评价差别很大。这给不同临床试验结果的重复性和可比性带来了巨大的挑战。在这种背景下，迫切需要对治疗后的肺癌标本进行大体和微观病理评估的标准化循证建议，以确保获得一致和可靠的数据。
尽管许多研究非小细胞肺癌患者新辅助治疗的临床试验使用病理治疗反应作为临床益处的替代，但很少有发表的研究提供切除材料的总收入和组织病理学检查的方法。年，Junker等首次报道了新辅助治疗后的肺癌切除标本。与对照组相比，他们评估了治疗诱导的肿瘤消退的程度和临床病程，并可以证明肿瘤消退的程度是非小细胞肺癌患者的一个重要的预后因素。更具体地说，引入了MPR的概念(定义为切除的肿瘤标本中残留的存活肿瘤10%)，并发现其与患者预后显著相关。随后发表的文章证实，在接受新辅助化疗治疗后，达到MPR的非小细胞肺癌患者的存活率显著提高。
在Pataer等一项回顾性研究中，作者评估了名接受新辅助化疗的患者的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)，并与名对照组患者进行了比较，结果表明，在接受预先化疗的患者中，存活肿瘤细胞的百分比与DFS和OS收益显著相关。作者进一步概述了对于组织病理学评估，必须提交每厘米肿瘤(最大尺寸)至少1个切片，并通过比较残余肿瘤相对于坏死和间质组织的估计横截面积来评估存活肿瘤的百分比，也就是说，评估存活肿瘤的百分比是通过比较残余肿瘤相对于坏死和间质组织的横截面积来进行的。纤维化和炎症合计为%，然后将所有切片的结果平均在一起，以确定每个病例的平均值。
年，Cottrell等提出了一种不同的方法来评估从接受新辅助免疫治疗的患者切除的非小细胞肺癌的病理反应。他们认为，免疫检查点阻断后的病理反应不同于化疗后观察到的病理反应，表现出特定的免疫组织病理学特征，如第三级淋巴结构、致密浆细胞、增殖性纤维化和新生血管。因此，他们开发了一种专门适用于免疫治疗后样本的评分系统，包括对大体和组织病理学评估的建议。肿瘤取样包括肿瘤最大尺寸的一个完整横截面加上每1cm最大肿瘤直径的一个附加截面。制定了组织学评估的免疫相关病理反应标准，包括确定消退床(定义为伴有新生血管的增殖性纤维化，以及免疫激活和细胞死亡的证据)和计算剩余存活肿瘤的面积除以消退床+剩余存活肿瘤加坏死(=%irRVT)(表1)。值得注意的是，与其他组的建议相反，肿瘤相关间质被算作剩余存活肿瘤区域的一部分。保留10%剩余存活肿瘤的≤截止值以确定MPR值。
在本文中，肉眼评估的建议包括：a)如果肿瘤最大直径为≤3cm，则提交整个肿瘤；b)对于大于3cm的肿瘤，提交最大尺寸为0.5cm的肿瘤横截面。对治疗的组织病理学反应的测定包括估计存活肿瘤、坏死和间质(包括纤维化和炎症)的百分比，使这三种成分加起来为%。
病理检查-争议与挑战
肺癌切除标本新辅助治疗后病理反应的准确评估取决于两个主要因素：仔细和有目标的大体和组织病理学检查。其中，肉眼检查和组织病理学评估的切片选择仍然是精确评分的唯一最重要的决定因素。更重要的是，新辅助治疗后依赖MPR的研究结果应该非常仔细地评估和比较，直到为此目的开发出更可靠的基于数据的系统。肿瘤反应的显微镜检查和评分。对于什么是治疗反应，仍然缺乏明确的定义，这使得报告和分析数据具有挑战性。必须认识到，坏死、纤维化、炎症和其他间质改变可能是肿瘤固有的(即粉刺样瘤坏死、促结缔组织增生间质反应等)，或代表继发性瘤周改变(阻塞性肺炎、机化性肺炎等)，而不是对新辅助治疗的反应。病理学界是否能够区分先前存在的间质和继发于退变的间质仍有待观察。
未来目标
尽管最近发表了许多关于这一主题的出版物，但更多循证和统一的方法的发展应该是治疗反应病理评估的下一步最重要的步骤。理想情况下，这些标准应该提供更严格的定义和建议，包括标本收集、肿瘤床的识别、系统采样、肿瘤床和淋巴结中存活肿瘤的评分，以及评估多发肿瘤患者治疗反应的共识方法。目前的评分系统必须进行重复性研究，一旦获得生存数据，在新辅助免疫疗法(与化疗相比使用不同的生物机制)中使用MPR的理由必须得到证实。
此外，是否必须对不同的肿瘤类型应用不同的MPR临界值还需要进一步的研究。还应注意使用的特定新辅助药物以及新辅助治疗和手术之间的间隔时间。这些参数对确定肿瘤残存活瘤量和MPR阈值有重要意义。在不久的将来，人工智能或扫描方法的应用可能会大大提高治疗反应的更客观评分。
编者：
虽然许多研究新辅助治疗反应的临床试验都是基于切除病理材料中残留的存活肿瘤，但目前还没有数据驱动的算法或标准化的指令来客观、可靠和可重复性地评估系统治疗可手术切除肺癌的有效性。在这方面，主要
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