免疫与癌症治疗研究综述二

　　按：这是一位美籍华裔同行发表的关于癌症与免疫的研究报告。

　　(八)免疫应答决定化疗疗效

　　那很多朋友马上就会问了：既然化疗可以通过杀死肿瘤，释放抗原来激活免疫，而激活的免疫会增加对肿瘤的攻击，导致肿瘤萎缩。那为什么我们在临床上看不到很多这样的情况?为什么我们要么看不到明显的疗效，要么肿瘤早晚复发，并且不再对重复化疗应答?

　　当前的临床理论对此的解释完全基于个体肿瘤对化疗的差异性，就是说你的肿瘤细胞和他的肿瘤细胞对那个化疗药敏感度不一样：你的细胞很容易就毒死了，他的轻易毒不死,造成差异的原因可能与基因有关联......

　　这是当前“主流”的化疗医学理论，我们不想在此展开争论。

　　其实循着前面的结论很容易就可以得到解释：既然免疫是贡献了疗效的最佳部分，那么免疫不启动就意味着没什么疗效。所谓“耐药”，是根据复发肿瘤不再对化疗应答说的，本质上还是没疗效，也就是说可以由免疫不再参与造成。

　　这个假说可以由实验来验证。第一次做化疗之后，我们是可以通过各种检测手段看到抗肿瘤免疫的激活。使用同样的标准，我们看到在复发的肿瘤宿主体内进行第二次化疗后免疫的激活明显低下。这个结果也就解释了为什么再次化疗的疗效总是不如第一次。

　　当然大家马上就问了：那为什么第二次化疗就不再激活抗肿瘤免疫呢?一个解释是肿瘤细胞产生了抗药性，所以化疗药不能再杀死它，所以就不会再释放抗原。没有抗原的刺激，那么免疫就不会跳起来了。是不是这么回事呢?

　　咱们来检验一下。根据细胞耐药的解释，肿瘤细胞在一次化疗后变得耐药了。也就是说如果我们这时候把这个耐药的肿瘤细胞拿出来种到一个新的宿主身上，那么这个宿主从一开始就不会受到化疗药的杀伤而激活免疫，因而不会有好的疗效(连直接杀伤带免疫攻击都启动不了)。事实上呢?我们曾经把一次，二次甚至三次化疗耐药的肿瘤细胞收集后接种到新的小鼠身上，然后再给这些小鼠化疗，观察疗效。结果是所有这些肿瘤都对化疗有良好的应答，跟没有耐药的原始肿瘤细胞没差别。于是这个试验否定了肿瘤细胞直接耐药这个解释。

　　那么另一个解释是与肿瘤共存的那个免疫出问题了。因为如果这个免疫不存在的话，放不放抗原都不能启动免疫应答，疗效自然不会好。但这个免疫以前是存在的，并且经过了第一次化疗后抗原释放的刺激有所放大激活，怎么就会不在了呢?

　　这就要提起免疫的另一个不为平常百姓所知道的性质了。原来人体的免疫不光是攻击入侵的细菌和病毒等外源物质，也会攻击来自人体自身的内源性抗原。这样虽然有些“敌我不分”的危险，好处还是为应付抗原的多样性提供了最大的可能。那么不能真的敌我不分吧。当然不能，所以免疫从进化上设计了另一套平行检测来区分敌我。简单地说，就是当免疫受到抗原刺激放大开始攻击时，它在等待一些“危险信号”。这些危险信号不是抗原，而是来自受到外界极端非人类物质刺激后的抗原呈递细胞。说得通俗一点，就是细菌和病毒等微生物上有一些人身上怎么也找不到的化学物质，像细胞壁上的脂多糖结构(内毒素)等。这些物质导致了吞噬它们的抗原呈递细胞分泌出大量的某一类细胞因子，等于“危险信号”。如果看到抗原的同时也看到这些细胞因子，那么免疫就认定看到的抗原是“外源”的，要对其进行彻底歼灭。如果看到大量抗原的同时没看到这些细胞因子，免疫就会认为这个抗原有可能是自身的，那么攻击起来就显得有气无力，甚至早早结束攻击。

　　当然有些时候事情不是绝对地黑或者白。肿瘤就是这个情况：你说肿瘤是不是自身的?肿瘤在生长过程中造成了一系列局部组织的不和谐(炎症，水肿，坏死等)，这些事件有可能刺激抗原呈递细胞生成低量的危险信号(毕竟是真的有危险)。所以在免疫那里，这个肿瘤总是似乎是外源的，又似乎是自身的，很难拿定主意，直到化疗......

　　(九)化疗打破了长期的肿瘤与宿主免疫之间的平衡

　　短期内大量的抗原释放导致免疫占了上风，肿瘤占了下风。但是接下来呢?如果免疫不停止地攻击下去，肿瘤就会越来越小直到消失。临床上看到的就是所谓的“完全缓解”。但是实际上大多数肿瘤即便是有应答(变小)，也是“部分缓解”，不会完全消失。如果按照我们对化疗疗效的免疫解释，如何来理解这个现象呢?最直观的理解就是免疫没有把战斗进行到底，否则肿瘤就不会复发了。一个已经启动并占了上风的免疫应答未能进行到底(以抗原彻底消失为标准)，很可能是在自身和外源的判断上出了问题。

　　在没有化疗之前，免疫和肿瘤处于平衡，使得免疫没有迫切要选择方向的需要。化疗造成的抗原释放使得免疫强力上升，在这个过程中自然就会出现对自身还是外源的选择(因为一个强大的抗自身免疫是十分危险的，必须下调)。这个所谓的选择是通过T细胞表面某些细胞因子受体的表达来完成。刺激越厉害，T细胞激活程度越高，表面细胞因子受体的表达就越清晰，T细胞命运受这个选择的影响就越清楚(要么死战到底，要么鸣金收兵)。对于大多数肿瘤来说，其自身的本质很难让免疫把它看作是外源。所以当免疫启动一个强大的应答后并进行自身或者外源的鉴别时，大多数都会因为没有危险信号的同时出现而被判为“自身”。一旦判为自身，免疫对肿瘤的攻击就会减弱，衰竭甚至最可怕的耐受。与衰竭相比，耐受是一种主动的免疫行为，就是不但停止攻击肿瘤，还会把肿瘤抗原记住，从此再也不攻击。这就意味着将来不管用什么其他手段来释放这些被耐受的肿瘤抗原，免疫将再也不会跳起来了。悲剧就是这么发生的......

　　耐受能不能打破?不是经常听到很多关于打破乙肝耐受的宣传吗。应该说外周抗原耐受一旦形成就基本上无法打破了。如果谁说有本事把一个外周抗原耐受打破请告诉我你的办法和试验结果。但就我所知，针对特异性抗原(比如说乙肝抗原)的多年努力均以失败告终(也包括疫苗)。从机理上看，耐受是机体保护自身不受免疫攻击的最有效办法，一旦形成，终身受益，岂有随便就打破的道理?实验室中有人曾尝试着把一般耐受破坏，看看有什么结果。结果基本上都是严重的自身免疫导致实验动物几天内的急性死亡，可见保护的重要。耐受由抗原特异的T细胞控制。每当看到相关抗原的时候，这些T细胞就开始分泌大量的免疫下调因子，不允许免疫攻击的形成。但肿瘤不是只有一个抗原，因此这种针对抗原特异的耐受只能压住释放了被耐受抗原，不能阻止免疫对其他肿瘤抗原的应答和攻击。这也就解释了为什么会有个别病人在改换了化疗药(二线化疗药)之后还会出现临床应答。在这些病人身上，肿瘤的其他抗原由于使用的药物不同，细胞的死法不同而在二线化疗释放出来，激活了只能识别这些抗原的免疫，启动了对肿瘤的攻击，造成了临床应答。仔细看，这还是第一次化疗应答的道理，不过是换了抗原，换了应答的T细胞。但这种一次应答了，复发后二次还能应答的概率还是很低的(注：不到原来病人总数的3%)。这里有很多的不定因素：是不是有能够在抗原出现时被激活的T细胞存在?是不是有多重抗原?这些抗原能不能在所选择的化疗药作用下释放出来?不是说只要杀死就能释放抗原。死的方式不同抗原可能释放不出来。所以你们看，像不像是一场命运的赌博呢?

　　(十)抗肿瘤免疫“熄火”导致恶液质

　　抗肿瘤的免疫一旦熄火(或者耐受)，预后就很不好了，最直接的可能就是肿瘤诱发的恶液质。很多原发灶切除后一段时间发生“转移”的病人往往就是这个情况。他们的转移灶并不大，但病情发展很快，病人迅速衰竭死亡，中间几乎没有治疗的机会。

　　为什么原发灶肿瘤负担往往大于转移灶，但病人状况相对远好于复发转移的病人?其根本原因在于是否出现肿瘤恶液质。那么到底什么是恶液质?致死查韦斯的其实就是肿瘤诱发的恶病质(也叫恶液质)。

　　恶液质是个描述性词汇，是一系列临床症状的总结。见过晚期临终癌症病人的朋友会明白这个字的恐怖：消瘦，厌食，萎靡，疼痛，弓背，气短，神情恍惚，精神压抑......这些都是恶液质的一部分。从临床检测上恶液质的出现伴随着发烧(癌烧)，炎症血象，代谢紊乱，免疫低下......总之丧失了一个正常人的正常，是一种明显的“死相”。

　　人类对恶液质的认识自从有了癌症就开始了，但至今没看明白。比如说，医学界普遍是这么想的：恶液质是癌症晚期出现的综合性问题，是癌症晚期的伴随现象。就是说，从心底里他们认为癌症生长到一定的时候就进入晚期了。到了晚期，各种问题就出来了。不进入晚期，也不会有恶液质。但实际上不是这么回事。首先什么叫“晚期”，哪个医生能界定?肿瘤分期上的三期，四期是“晚期”吗?晚期跟肿瘤负担有关系吗?再有，到底是恶液质导致进入“晚期”，还是晚期导致了恶液质?谁是因，谁是果?

　　(十一)恶液质是生命大敌

　　只有先搞清恶液质的病理本质才有可能回答上述问题。那么恶液质的本质是什么呢?是炎症。但这个炎症与那个人们常识中的炎症不一样。这个炎症是无感染性炎症。这个炎症虽然最初启动的时候是正常的免疫应急反应，但到了恶液质的水平就是亢奋了，失去了控制，开始杀死自身。为什么这个炎症会出现，这个炎症如何杀死宿主，以及上面那个问题到底是这个炎症来自癌症晚期还是这个炎症造成了癌症晚期?这些问题都会在后面讨论到。这里先提出来炎症的概念，并说说为什么它就是恶液质的本质。

　　恶液质研究为什么多年来没有搞清楚这个炎症的本质，除了一些思维上的简单化倾向(癌症研究的通病)，最重要的恐怕就是因为缺少模型。大家可能不信，但70多年来的癌症试验室研究基本上都是基于成百上千个根本不形成真正意义上恶液质的肿瘤动物模型。恶液质的模型由于动物极快的死亡很难建立模型。什么叫极快死亡?我给个例子。我们把能够诱发恶液质的肿瘤细胞接种到小鼠皮下。10天后肿瘤长到黄豆大小的时候，宿主就会出现典型的恶液质症状，包括体重快速下降，竖毛，萎靡以至于在几天后死亡。就在宿主死亡的前后，肿瘤也会出现大规模的死亡，几乎有同归于尽的趋势。

　　大家想想，一个黄豆大小的皮下肿瘤，没有扩散，没有对机体任何主脏器的物理干预，没有代谢负担，居然可以致宿主于死地，可见恶液质是一个独立致死(跟肿瘤负担无关)的疾病，其致死的能力恐怕远超肿瘤负担(大家可以参考上面有图片的那个荷瘤鼠，肿瘤负担高到身体的40%都不会死)。小鼠没有人类的思维，也不太可能对肿瘤本身有任何“恐惧”，但还是很快死了。这个事实可以否定很多人传说的什么癌症病人都是吓死的“理论”小鼠不懂癌症的概念，不害怕，不是也很快死了吗?可见恶液质让宿主快速死亡不需要通过精神的作用。造成死亡的根本原因是失控的炎症。

　　不要小看炎症(临床上基本上是忽视的态度)，很多很多人历史上和最近就死于这个炎症。历史上最著名的例子就是流感的爆发和大规模(上千万人)死亡。老百姓一定以为那些人是死于病毒感染，错。那些人是死于病毒感染后诱发的超级炎症。最新的例子就是非典病毒感染。死的人一样是死于病毒感染诱发的超级炎症，而非病毒感染本身。当然还有一些只有医生才 　　这么多“炎症”造成的疾病?怎么回事?这些看上去风马牛不相及的病怎么都是炎症为本呢?

　　(十二)炎症反应与过继免疫

　　其实炎症性疾病起因就是两个根本条件：1)创伤或者细胞死亡从局部进入全身;2)缺少特异性抗原。所有我上面说的那些病都具备了这两条。

　　拿肝脏的缺血灌注来说，缺血造成了大量肝细胞死亡。这个不要命，要命的是再恢复供血的时候，大量的死细胞以及释放的细胞内物质随血流进入循环，刺激了炎症应急反应。应急反应也不该要命，因为人类的进化上把防御分成了两步：先天应急免疫和后天过继免疫。这是有道理的。先天应急反应靠的是创伤和死亡所发出的信号来调集免疫的非抗原特异性应答。通俗地讲就是一窝蜂先冲上去看看，同时为后面的抗原特异应答启动创造条件。从原始进化角度来看，如果一个人身上出现了创伤和细胞死亡，接下来出现细菌感染的机会几乎是%。先天应急反应可以保证所有对付感染的因素都聚集到创伤的位置(炎症和红肿)，时刻准备着感染的发生。当感染真的发生以后，抗原特异的免疫应答通过准确的抗原定位清剿感染源，完成一次完整的免疫防御战。这里关键的一步是后天过继免疫一定要启动。只有这个免疫启动才会自动下调先天免疫的炎症。如果后天的过继免疫应答由于缺少可识别的抗原不启动会出现什么情况?那就是我们看到的先天免疫的不断扩大最后变成了亢奋，导致了宿主的死亡。从这个角度看，现代医学的先进和抗感染有时候就打断了过继免疫介入创伤的机会，比如说车祸和枪伤。过去是必定要感染的。病人抗感染是通过过继免疫下调先天免疫的一个自然步骤。如果扛过感染就会康复。但现在的急诊处理重点在抗感染，使得抗感染的过继免疫因无感染而无法启动。但创伤本身又启动了很高的应急炎症。于是悲剧就发生了......

　　(十三)炎症怎么就会死人?

　　炎症死人主要是三板斧：1)凝血异常;2)多器官衰竭;3)体能耗竭。前两个是急性的，最后一个慢一些。先说说凝血异常吧。有高凝和低凝两个方向的异常。一般先是高凝随炎症升高而出现，结果是大规模血管和器官内凝血，堵塞器官(肝脏，肾脏)影响功能。如果这个不能致死，那么接下来是凝血因子与原料(纤维蛋白原)耗尽，再无能力短期内正常凝血，结果是器官内(肠道)出血不止，导致死亡。

　　其实，也不光是炎症影响了凝血，凝血异常也是启动炎症的机制之一。比如说出血。血管外皮上有一些可以启动炎症的信号受体。这些受体的配体(就是可以激活它们的蛋白)是血流内的蛋白。平时隔着血管壁，配体看不见受体，自然是相安无事。但当血管破裂的时候，血管内的物质释放到血管外，看见了炎症受体，激活了炎症。炎症的目的之一也是为了帮助血管修复，所以要加强凝血(堵住破裂的血管对吧)。但是什么事一旦放大的全身就麻烦了，就成了系统凝血异常，要死人的。

　　再说器官的急性功能衰竭，主要集中在心肺和肝肾。很多人知道肺部感染会死人，但知道是怎么死的吗?是“感染”致死吗?非也。其实还是感染造成的急性炎症导致了心肺衰竭死亡。这些器官的衰竭不一定直接是这些部位的原因。比如，有些病人放疗来缓解腰椎附近的扩散灶造成的疼痛，但放疗后可能造成病人很难受，甚至出现肝昏迷症状(难受，迷糊)。其实就是因为大量死亡的肿瘤细胞进入了全身，造成系统炎症。炎症很高的时候会影响肝脏的功能，血氨上升，造成大脑的障碍。

　　炎症致死机制中最常见的和相对最多发的还是心肺衰竭。炎症厉害的时候肺部会涌入大量白细胞(中性粒细胞)，机械性堵塞肺部，加上白细胞分泌的各种炎症因子，可在肺部造成呼吸困难。为什么肺部会突然涌入大量炎症细胞呢?这就是目前临床上认识出错误的地方了。临床上的主流见解是说因为有感染，所以有炎症。我们的看法是反过来：因为有炎症所以有感染，然后是感染推高了炎症。证据是什么呢?临床上经常发现很多高炎症血象的肿瘤病人找不到肺部“感染”的过硬证据。痰(细胞)培养的结果经常是半阴半阳，就是说有也有，说没有就没有(变成了想怎么说就怎么说)。但是抗生素用一下似乎也有效。当然也有很多临终期的癌症病人经常合并出现明显的肺感染(黄痰)。

　　(十四)感染与系统炎症

　　怎么解释这些现象呢?首先，前面已经说过，出了高炎症基本上是有两个前提条件，其中之一就是没有抗原。更进一步，在系统炎症的环境下，T淋巴细胞亚群的数量和功能都受到严重挤压。比如说那么有机会看看晚期癌症病人的血常规：白细胞总数很高代表炎症，其中90%的粒细胞，不到10%的淋巴细胞。这个血象表明机体的特异性免疫不太工作了，抗病毒和细菌以及其他记忆中的感染源的能力大大降低。这个血象本身就是感染的最佳机会。肺部呼吸总是会有个别细菌带进来。平时正常的时候没问题，但高炎症的情况下就不同了。这点细菌真的有可能造成小规模感染。但是这个感染会导致已经处于亢奋阶段的先天免疫更加亢奋(因为它们天生就是为了应急感染而准备的!)。这样的结果就是一个正反馈：炎症造成抵抗力下降，促进肺部感染;感染造成了更高的炎症，而更高的炎症几乎全部封闭了过继免疫的存在和功能......

　　结果看上去是肺部感染，但抗生素治疗已经没有意义了，因为系统炎症已经起来了，肺部已经塞满了白细胞。于是就出现了急性的肺功能衰竭，病人可以在数小时之内死亡。其他的器官功能性衰竭有大同小异之处，但同样是炎症过高的结果。最后，如果炎症抑制处于不太高的水平，那么仅仅靠炎症烧掉的脂肪和肌肉也会最终把一个正常的机体烧光。其实我们很多人没注意，但如果注意的话，那么会发现有时几天的感冒发烧看上去不起眼，但可以在某些时候(浑身酸疼的那一种)在几天内烧掉你好几斤的肌肉和脂肪。试想，一个连续发烧一两个月的病人究竟有多少肌肉和脂肪可以当燃料呢?当肌肉和脂肪烧光的时候(癌症病人晚期的皮包骨)，炎症就会开始烧器官了，那时离死亡就很近了。

　　(十五)认识人体的免疫防御

　　外行的朋友们看不懂是因为对免疫系统是个什么东西不了解。我试着给大家用比较通俗的语言解释一下看看是否有用。

　　人的免疫系统是防御用的，否则完全可以去掉而不会影响到代谢和生存。免疫系统不是天生的，是出生之后几个月内建立的。免疫系统有两个大的分支：就是我在讨论炎症时常提到的先天应急免疫和后天过继免疫(注：“过继”这个字眼来自英文直译，实际上更贴切的翻译应该是适应，就是指根据抗原来对症应答)。先天免疫管应急，比如创伤，出血等情况。先天免疫没有对某个抗原的识别，启动与否完全靠应急信号。一个比喻就是先天免疫有点一窝蜂涌上去先看看的意思。我们平时受伤的时候伤口马上出现红肿就是应急反应，也叫炎症。相比之下，后天过继免疫是抗原特异的，针对性非常强，但如果启动效率极高，且副作用很小。当然是后天免疫好使，但后天免疫自己很难启动，需要先天应急免疫那个一窝蜂帮忙。所以人类进化上一个最典型的免疫应答应该是这样的：一个野人在狩猎中被野兽抓伤。伤口马上招致先天应急反应。伤口处的细菌(来自野兽的爪子)会开始繁殖。但伤口的炎症呼唤主管抗原特异的淋巴细胞来看看有没有抗原(当然有)。淋巴细胞看到细菌的抗原，于是开始启动后天过继免疫应答。针对细菌抗原的淋巴细胞迅速增殖扩大数量，在一两天内开始显示攻击的力量。同时这些激活和增殖的淋巴细胞通过细胞之间交流的方式“告诉”先天免疫的应急细胞可以熄火了，这里有后天免疫来处理。于是先天免疫熄火，不再造成疼痛和红肿。而后天免疫则开始打扫战场，将最后一点点抗原彻底消灭。之后，后天免疫通过保留一部分特殊的细胞留下一个“记忆”，以便下一次再次发生同样感染的时候能够更快启动应答。这样就完成了一个完美的防御战。

　　但是如果先天免疫应急(不需要抗原，只需要创伤和细胞死亡)之后，后天免疫看不到抗原怎么办?这就是很多问题的原因。

　　(十六)透过禽流感看免疫抗原

　　举个最切实的例子：当今的禽流感。为什么死人?首先，禽流感致死的根本原因不是病毒感染的直接伤害，而是感染诱发的应急炎症。由此而来，对于有严重症状的病人，临床干预的根本出发点不是抗病毒而是抗炎症。

　　为什么黑手不是病毒感染杀死的细胞而是炎症呢?因为病毒感染杀死的细胞数不足以造成多大的直接伤害，最多就是呼吸道的表皮细胞大量死亡。但是这个大量细胞死亡会引起先天免疫的应急反应(也就是炎症)。如果这个炎症得不到后天过继免疫的接班和下调就会出现我们看到的临床症状(心肺衰竭)。但禽流感感染后宿主会不会及时启动后天的过继免疫呢?那就说不定了，因人而异。

　　从目前的情况看，肯定是在一些人群中不能启动这个应答。为什么在有些人体内就不能启动后天过继免疫应答呢?这里有两个因素会影响到应答的启动。一个是每个人免疫构成的不同，识别的抗原序列不同。比如说，流感病毒N蛋白的某一段在你的免疫看是抗原，在我的免疫看就不是，我的免疫有可能看到H蛋白上的一段序列是抗原。这个是天生的，不可改变，有点“宿命”的成份。

　　总的说，禽流感病毒很小，潜在能够提高抗原的病毒序列很少，相对来说免疫原性不高，不容易很快启动一个后天特异的抗病毒免疫应答。另一个影响因素就是炎症的高低了，这个几乎跟死了多少宿主细胞成正比。而死多少细胞跟上一个复制循环后放了多少自由病毒出来，这些病毒又再次感染了多少细胞有关。要知道，每一次循环的放大率可以是成千上万的。就是说上一个循环病毒杀死了我身上一百万个细胞(不算多)，我的应急免疫没有因为这一点小小的“创伤”而大兴问罪之师。但这一百万死细胞里会放出多少新的病毒呢?至少一千倍。就是说一天之后，当这新放出来的病毒再次感染的时候，它们有可能感染一个亿的细胞，杀死这些细胞并释放一千个亿的病毒颗粒。当一个亿的细胞集中死亡的时候，你的应急免疫系统就疯了。于是就有了高烧以及其他一系列的症状。这个炎症是帮助特异性免疫启动的，但如果不能启动，则会造成越来越高的炎症以至于失控。

　　对于有些人，如果病毒的复制循环正好造成了少量细胞死亡，但又没有少到应急反应看不见，那么他就有更多的时间来启动过继免疫而不至于炎症过高。但对于另一些人，前一个循环处于应急反应的警戒线之下，下一个循环又放大太多，造成了应急反应亢奋，那他就悲剧了。

　　总得来说，后天特异的抗病毒应答启动得越早，病人下调先天炎症的时间就越充分，整个感染清理过程就越平稳。这就解释了为什么有些人同样是感染了H7N9,但发一点烧就好了(注：上海曾有报道一个4岁小孩子感染禽流感痊愈)，跟普通感冒没有多大差别，但另一些人就会丧命。

　　(十七)癌症如何诱发恶液质?

　　上面讲了很多炎症致死的机理。那么癌症是怎么诱发恶液质(炎症)的呢?以前很多年研究人员都是在假设癌细胞可能分泌一种诱发恶液质的因子。曾经也有过数个怀疑对象。比如说著名的肿瘤坏死因子(TNF-a)的前身就叫“恶液质因子”，原因是发现恶液质体液中常常会有这个因子。后来另一队研究人员发现内毒素可以诱导血里产生能使肿瘤坏死的因子，最后一定性：两个蛋白质是一个东西。按说看到这件事太重要了，顺藤摸瓜的话今天就不是这个局面了。但令我惊奇的是这个30年前的重要发现居然就没有人去追踪。

　　为什么这两个完全不同的因子却是同一个东西?难道说肿瘤的坏死跟恶液质之间有什么关联?到今天我可以有把握地告诉大家：在缺失了抗肿瘤特异性免疫调解的前提下，肿瘤坏死将直接导致恶液质!我奇怪的是：如果我们在40年前就得出这个结论，如果我们知道肿瘤细胞的死亡很可能导致致命的恶液质，我们还会拼命地去搜寻各种人为杀死肿瘤细胞的方法吗?

　　好了，回来讲我们的科学吧(这个是最让人踏实的感觉)。除了肿瘤坏死因子，后来还有人报道说是其他白介素，比如白介素-1B和白介素-6等，是导致恶液质的关键因子。所有这些因子都不能单独稳定地在正常实验动物身上复制出恶液质，所以按照科学的逻辑，都不能算是恶液质因子。再后来看到的各种因子多了，大家好像明白了一个道理：恶液质不一定是一个因子的问题，而是一堆因子的问题，有时候只这个多一些，有时候是那个高一点，但都不是单一的，而是一个复杂的，由各种免疫因子推动的现象。由于这些免疫因子也会在各种炎症中出现，有人也使用了“炎症”这个字来描述恶液质。但是仔细看，这些人的本意不是我今天说的炎症，而还是由于某个白介素因子异常导致的简单免疫紊乱。由于思路不对，应对的方法自然不管用。恶液质的研究进行了几十年(处于冷门)，没有实质性的进展，这个你们可以从至今临床上对癌症晚期恶液质病人的束手无策就可以判断。

　　那么肿瘤到底是怎么启动恶液质的呢?我们目前还不敢说十分肯定，但是基本上不外是两种条件：一个是大量的肿瘤细胞死亡，类似于肝脏的缺血灌注，导致大量死细胞进入循环，是机体误认为是大创伤，产生应急炎症。但接下来特异性免疫起不来(注：因为没抗原，没有预存免疫，或者已经耐受)，造成炎症不断上升，最后失控。第二种情况是先由局部炎症发展而来，最后变成系统炎症。局部炎症最有可能的是血管破裂和肿瘤死亡一起造成的“创伤”信号。血管为什么破裂?因为肿瘤细胞，特别是扩散到外周的单个细胞不具备完美的供血程序。血管在这些细胞当中生长会有很多不完全性，比如说内外结构不完整，生长方向不确定。造成的结果就是血管一边长，一边垮塌，造成肿瘤内出血，诱发炎症。而肿瘤细胞由于供血不完美，也会不断生长，不断饿死或者被瘀血泡死。从解刨上看就是一个破破烂烂，血肉模糊的组织。这种局部炎症一旦变得越来越严重，就会向循环系统释放炎症信号。只要局部炎症不能帮助特异免疫启动，最终就可能扩散到全身，变成恶液质。

　　(十八)肿瘤患者为何多是死于扩散灶?

　　一个必须回答的问题是为什么原发肿瘤大多数时候不引起炎症(恶液质)，但复发或者扩散肿瘤大多数都会诱发恶液质呢?这个观察是临床事实，也是为什么原发肿瘤很少死人而复发或者转移癌很快死人的根本原因。但是为什么会是这样?我们从两个方面看到了可能的解释。

　　一个是原发肿瘤一般供血相对稳定，肿瘤内血管和肿瘤细胞自发坏死的情况少。而扩散肿瘤则可能出现很高的血管与肿瘤细胞坍塌坏死的情况，容易诱发局部炎症(上面讲过这个道理)。

　　再一个就是特异性抗肿瘤免疫是否存在。以前就讲过后天过继免疫可以调解先天应急炎症。反过来说，如果我们看到炎症很高，那么我们可以肯定后天过继免疫没有工作。原发肿瘤与特异性的抗肿瘤过继免疫之间有一个平衡，互相依赖，互相制衡。这个抗肿瘤的过继免疫是可以控制炎症水平的，所以原发肿瘤多数情况下看不到恶液质。当然少数情况比如说胰腺癌往往有恶液质存在，但那种情况几乎都是有远端转移的，也就是说是表明抗肿瘤过继免疫已经没有了。对于很多扩散肿瘤来说，它们的出现都是发生在原发肿瘤已经没有了，供养抗肿瘤过继免疫的抗原一旦没有了，这个免疫应答也会衰竭。当这个应答衰竭到不能再消灭新出现的扩散灶的时候，扩散灶就会发展，就有可能因为肿瘤和血管的微环境诱发炎症并发展成为恶液质。这就是我对这个问题的解释。

　　由于炎症的诱因是创伤，出血以及细胞死亡，那么在已经炎症的基础上进一步创造这些因素会是什么结果呢?当然最有可能加剧炎症。这个看似简单的道理恰恰是癌症治疗的最大误区之一。几乎所有的肿瘤减负治疗，包括手术，传统放化疗，靶向放化疗，介入化疗，射频，无水酒精，超低温冷冻，光动力等五花八门的治疗手段都会通过造成创伤或者肿瘤细胞死亡加剧炎症。

　　(十九)恶液质癌患治疗时需慎之又慎

　　在恶液质病人身上，越有效的肿瘤杀伤越可能释放大量坏死的肿瘤细胞而激发更高的炎症。病人往往因为无法抵抗过高的炎症而迅速衰竭死亡。在临床上就表现为治疗后病人体质严重下降，反而不如治疗前。有些抗不过炎症的打击还会出现胸腹水，肝昏迷，呼吸困难，凝血异常等急性临床症状。严重的就升级为严重的系统炎症及多器官衰竭导致死亡。查韦斯的死就应该属于这种情况。他的癌症也许已经造成了很高的炎症，手术加剧了这个炎症，变成了系统炎症。当我在年初看到查韦斯术后合并肺部感染的报道时，我的判断就是查韦斯的根本问题是系统炎症而不是感染。也就是说是肺部的炎症造成了次生感染(甚至没有感染)。如果是这样，那么抗生素解决不了问题。后来事情的发展支持这个判断：查韦斯在“宣布”术后肺部感染之后两个月才死亡。真的要是肺部感染不会拖这么久(要么好了，要么早死了)，只有系统炎症是这么一个走势(ICU里那些创伤和脓毒症的病人就是最好的例子)。

　　你们看，癌症晚期是不是给我们出了一个难题：不治的话，肿瘤会迅速发展，甚至开始造成除了恶液质以外的各种直接危害(比如疼痛，梗阻，神经压迫，血管压迫等)。但治疗就会推高炎症，加速死亡。就是说，不治不行，治也不行!这就是癌症的棘手之处。如果主流医学能够认识到这一点，难道还会拼命去寻找更加有效的杀死主流的药物吗?我可以预言，这类药物到了晚期癌症病人身上还是会失败，失败的原因恰恰是因为它们杀死癌细胞!多么具有讽刺意味。

　　有人可能抱有侥幸的心理：如果我找到一个药，可以把所有的肿瘤都杀死了，难道还救不了病人的命?对这个问题，我想回答两点。第一，查韦斯的肿瘤也拿掉了(否则没有手术意义)，他活下来了吗?他一个总统在古巴那么好的医疗条件下都救不过来，平常百姓有多少胜算呢?第二，看看脓毒症的例子。几乎没有脓毒症的病人死于感染。抗生素早已经把细菌清除了，但细菌本身以及清除细菌所造成的炎症最终还是会要命。为什么肿瘤就会是例外?

　　我举个病例吧。一个患胰腺癌晚期肝转移的VIP病人去尝试最新的胰腺癌靶向药物。药物可以非常精准地识别胰腺癌细胞，进行杀伤。但是治疗的结果如何呢?病人很快出现肝腹水，几乎丧命。在我分析，这种靶向药物不是没有杀死癌细胞，而是杀死的太好，以至于大量死亡的癌细胞推高了本来就存在的恶液质(胰腺癌病人90%以上会有恶液质)，出现了并发症。另外一个VIP病人尝试了另一种有抗体标记的特殊化疗药物。抗体的特异性如此之好，你可以用它在体内标记肿瘤的位置。但同样在治疗后出现了腹水。类似的例子也发生在肝脏介入治疗的病人身上。治疗后病人体质严重下降，很难受，以为是副作用。其实介入是很准确的局部治疗，哪里有什么副作用。病人感到的不适几乎全部来自介入对局部肿瘤和干细胞的杀伤。这些死细胞一旦进入循环，就会诱发系统炎症，出现那些症状。那么你们会问：既然这些治疗如此糟糕，为什么临床证明有效而得到批准使用呢?

　　(二十)过继免疫抗原决定疗效

　　上面问题的答案在临床试验的病人选择上。一般肿瘤药物的临床试验都是选择身体状况较好的病人进行。这等于把晚期癌症病人基本上排除在外，特别是继续救治的那些晚期绝望病人。但是我前面讲过，病人的状态好往往是因为他们的肿瘤与免疫还处于平衡期。在这个时候任何肿瘤减负的结果除了释放死亡的肿瘤(会诱发炎症)，还有来自死亡肿瘤的抗原。抗肿瘤的过继免疫受这些抗原的刺激就会升高，对肿瘤进行攻击，表面上造成药物治疗有效的现象。同时升高的过继免疫会下调炎症，不会发展成系统炎症。但这些事件在晚期肿瘤病人(特别是已经进入恶液质状态的病人)身上不会发生，因为他们的抗肿瘤过继免疫已经熄火。所以治疗造成的癌细胞死亡会诱发炎症，并推高已经很高的炎症。在缺乏过继免疫调解的状态下，这个高启的炎症往往就会致病人于更加糟糕的境地，也就是我们常看到的越治越坏的情况。

　　那么大家会问：为什么不开发对晚期恶液质病人有效的抗肿瘤药物呢?回答是第一没有动物模型;第二没人觉得会有这个必要。杀肿瘤有效的药物哪有对病人不好的?我知道有相当一些貌似十分有效的杀肿瘤药物都死在了临床试验上，而失败的原因往往令药物的开发商大为不解。其实秘密还是在病人的选择上。只要是用到体内还有抗肿瘤过继免疫的病人就很可能成功，反之就是失败。可惜就这个道理至今那些每天花费成千上万开发经费的药厂根本不明白。(未完待续)