长期以来，国内外对重症哮喘的定义尚不统一，曾有许多与重症哮喘有关的术语，英文包括"severeasthma、refractoryasthma、difficulttocontrolasthma、poorlycontrolledasthma、drug-resistantasthma、corticosteroid-insensitivityasthma、corticosteroid-dependent和(或)resistantasthma、brittleasthma、irreversibleasthma、life-threateningasthma、fatalasthma"，相应的，国内文献则使用"重症哮喘、重度哮喘、难治性哮喘、难控制哮喘、未控制哮喘、药物抵抗哮喘、激素不敏感哮喘、激素依赖/抵抗哮喘、脆性哮喘、不可逆哮喘、致死性哮喘"等名称。
本共识结合年欧洲呼吸学会/美国胸科学会(ESR/ATS)指南[2]，将重症哮喘定义为：在过去的一年中，需要使用全球哮喘防治创议(GINA)建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为"未控制"哮喘。
重症哮喘分为以下2种情况：一种为第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制；另一种为第4级治疗不能维持控制，而需要采用第5级治疗。前一种情况称为单纯重症哮喘，后一种情况称为重症难治性哮喘(severerefractoryasthma)。
符合重症哮喘定义者，预示着患者具有高度的未来风险，即来自疾病本身的风险(哮喘急性发作和肺功能损害)和药物不良反应的风险[10]。
二、流行病学和疾病负担重症哮喘的发病率在成人和儿童中均无明确的流行病学资料。年ATS制定的难治性哮喘共识指出，难治性哮喘占哮喘患者的比例5%[6]；年ERS和ATS制定的关于"重症哮喘的定义、评估和治疗指南"指出，重症哮喘占哮喘患者的5%～10%[2]。中国哮喘患病和发病危险因素的流行病学调查(Chinaasthmaandriskfactorsepidemiologicsurvey,CARE)结果显示，我国14岁及以上青少年和成人哮喘患病率为1.24%，其中重症哮喘占5.99%[11,12]。
重症哮喘患者住院和急诊就医频率明显增加，导致疾病诊治过程中公共卫生资源消耗巨大。美国重症哮喘治疗每年人均直接费用高达美元[13]，西班牙为欧元[14]，英国为～英镑[15]，韩国为美元[16]。我国全国哮喘研究协作组报道，—年间哮喘患者急性发作住院治疗的直接费用(每人每次)达元人民币[17](约折合美元)。
三、病理和病理生理学1．气道炎症异质性明显：
炎症细胞与炎性介质在重症哮喘的发生发展中起重要作用。根据诱导痰、支气管黏膜活检、支气管肺泡灌洗等检查结果可将重症哮喘气道炎症分为嗜酸粒细胞性、中性粒细胞性、混合粒细胞性和少炎症细胞性。各炎症亚型的结构性、生理性及临床特征不同[18,19,20]。与轻中度哮喘患者相比，重症哮喘患者诱导痰中嗜酸粒细胞及中性粒细胞数量升高更为明显[21]，且IL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子的表达水平明显增加，高于轻中度哮喘[22,23,24]。IL-4可促进Th0细胞向Th2细胞分化及B淋巴细胞生成IgE；IL-5是嗜酸粒细胞成熟及活化的关键性细胞因子；IL-13不仅可诱导IgE生成、促进嗜酸粒细胞向气道迁移，而且可通过作用于气道平滑肌细胞引起气道反应性升高。肥大细胞在气道平滑肌中的浸润是重症哮喘的重要病理特征之一[25,26]，这可能是哮喘难以控制及气道反应性增高的重要因素(图1)。部分重症哮喘气道可见中性粒细胞浸润增多[27]，Th17细胞可调节中性粒细胞性炎症，并促进IL-17、IL-22及IL-6等细胞因子生成，不仅在激素抵抗型哮喘中发挥一定作用，且可抑制纤维细胞和上皮细胞凋亡，加重气道重塑[28,29]。中性粒细胞活化伴有基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和转化生长因子-β(TGF-β)表达的增加，加重气道重塑。
注：IL：白细胞介素；Th：辅助T细胞；IgE：免疫球蛋白E
图1Th细胞分化与气道炎症关系示意
2．气道重塑严重：
气道壁损伤和修复的重复循环可引起气道壁结构改变，即气道重塑，包括上皮损伤、杯状细胞增生、黏液腺肥大和黏液性化生、上皮下纤维化、成纤维细胞增殖和活化、基底膜增厚、细胞外基质(ECM)蛋白沉积、平滑肌增生和肥大、血管生成等病理特征。气道结构性细胞(如上皮细胞、平滑肌细胞等)在重症哮喘气道重塑中发挥着重要作用，可通过释放如表皮生长因子(EGF)、TGF-β、角化生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等细胞因子、趋化因子及生长因子参与气道炎症与气道重塑，引起持续性气流受限并加重气道高反应性。与轻中度哮喘相比，重症哮喘的气道重塑出现更早也更为严重，其上皮层及平滑肌层明显增厚[30,31]，其外周血中可分化为肌成纤维细胞的成纤维细胞数量也明显高于一般哮喘患者[32,33]。气道重塑使气道弹性下降，气流受限持续甚至不可逆，肺功能持续下降，气道高反应性持续，症状更严重，哮喘难以控制(图2)。
注：Th：辅助T细胞；IL：白细胞介素；EGF：表皮生长因子；VEGF：血管内皮生长因子；TGF：转化生长因子；TNF：肿瘤坏死因子
图2气道重塑的发生机制示意图
3．与遗传因素相关：
遗传因素和环境因素共同参与了哮喘的发生和发展，重症哮喘亦存在遗传易感性。全基因组关联分析对识别和验证决定重症哮喘易感性的基因突变和基因多态性具有重要作用[34,35]，了解这些突变基因的功能生物学特征有助于发现疾病表型的生物学靶点及新型治疗药物。IL-4受体α的单核苷酸多态性与持续性气道炎症、重症哮喘急性加重及黏膜下肥大细胞浸润相关[36]。IL-6受体突变与肺功能降低和哮喘严重程度相关[37]。重症或难治性哮喘的发生机制可能与遗传药理学相关，使部分患者对哮喘治疗的反应性发生改变或下降。如β2受体单核苷酸基因多态性，Gly16纯合子患者对支气管舒张剂的作用呈现明显钝化现象[38,39]；促肾上腺皮质激素释放激素受体1基因多态性，与激素抵抗相关[40]。此外DNA非编码区的改变，如DNA甲基化或染色体中组蛋白结构性改变，以及微小核糖核酸(miRNA)，与重症哮喘的发生可能存在一定关联，需要进一步研究[41]。
4．糖皮质激素反应性降低：
重症哮喘常表现为糖皮质激素反应性降低，使用糖皮质激素治疗后临床症状无明显改善且外周血或痰中嗜酸粒细胞无明显减少。糖皮质激素受体(glucocorticoidreceptor，GR)本身具有基因多态性，突变GR与配体结合的亲和力下降[42]，GRβ可竞争性抑制GRα发挥生物活性，并能直接或通过影响转录因子通路阻断GRα的核转位[43,44]，GRβ表达增加可导致激素敏感性降低。吸烟等因素诱发氧化应激反应可导致组蛋白去乙酰化酶活性下降[45,46],丝裂原活化蛋白激酶p38MAPK通路在IL-4和IL-13等细胞因子作用下激活，使GR磷酸化，降低其与配体的亲和力，从而导致激素抵抗的发生[47]。抑制p38MAPK的活性有助于改善糖皮质激素的敏感性[48]。肥胖哮喘患者的MAPK磷酸酶-1被抑制也导致糖皮质激素反应性降低[49]。此外，促炎转录因子核因子-κB对GR的阻断作用、Toll样受体信号通路的受损，也被认为与重症哮喘患者激素反应性降低有关[50]。糖皮质激素反应性降低的主要机制见图3。
注：IL：白细胞介素；GR：糖皮质激素受体；HDAC：组蛋白去乙酰化酶；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶
图3糖皮质激素敏感性降低的机制
四、影响哮喘控制的因素影响哮喘控制的因素很多，包括依从性、环境因素、药物因素和共患疾病等。
(一)依从性差
这是影响哮喘控制的最重要和最常见的原因之一，主要表现为[51]：(1)担心激素不良反应而拒绝吸入糖皮质激素(ICS)治疗；(2)不能正确使用药物吸入装置；(3)不能客观、正确地评估和监测自己的病情，症状好转则自行减量或停药；(4)医院复诊；(5)擅自采用所谓能"根治"哮喘的"验方"。
(二)环境因素
环境因素主要有过敏原、烟草烟雾、大气污染、职业性暴露，不能除去环境因素的影响，哮喘则难以控制。
1．常见的过敏原：
(1)室内外吸入性过敏原：尘螨、霉菌、花粉类[52]、蟑螂、动物皮毛和分泌物、丝织品、香料等；(2)食入变应原：鸡蛋、奶制品、肉制品、豆制品、海产品、水果、干果等；(3)接触性过敏原：化妆品、染发剂、油漆等。
2．烟草烟雾：
母亲孕期吸烟、儿童主动(或被动)吸烟均可增加哮喘发病率。吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是导致重症哮喘的重要原因，吸烟使哮喘难以控制，并改变炎症进程。约35%急诊就诊的哮喘急性发作患者有吸烟史。吸烟和被动吸烟哮喘患者比不吸烟哮喘患者症状更重、发作次数更多、肺功能减退更快。吸烟也是导致患者对治疗产生抵抗的原因，吸烟使哮喘患者对吸入或口服激素治疗出现抵抗或反应降低，影响茶碱类药物的代谢，导致其半衰期较不吸烟者缩短50%左右。成人和儿童被动吸烟与哮喘疗效不佳有关。戒烟可以帮助哮喘患者控制症状，减少急性发作[53]。
3．大气污染：
大气中可吸入颗粒物(PM2.5)、氮氧化物、二氧化氮(NO2)、臭氧、二氧化硫(SO2)、二氧化碳(CO2)、酸性气溶胶、甲醛、燃料烟雾、涂料、化学物质(如挥发性有机物、氯气)和生物污染物(如内毒素)等，吸入气道后通过氧化应激损伤、炎症通路、异常免疫反应以及增强对过敏原的敏感性等机制，诱发和加重哮喘。随着空气污染程度的加重，哮喘症状加重、哮喘急诊率和住院率升高。越来越多的证据显示重症哮喘与大气污染密切相关[54]。
4．职业性暴露：
职业性致敏物多达多种，工作环境中动物或植物蛋白类、无机及有机化合物类等(如邻苯二甲酸酐、甲苯二异氰酸甲脂)的尘埃或气体吸入气道后，通过过敏(如酸酐、谷物)或非过敏(如异氰酸盐)机制引发哮喘[55]。随着工业不断发展，职业性哮喘的发病率会不断增高。9%～15%的成人哮喘患者与职业有关，职业暴露会使哮喘难以控制[56]，避免职业暴露是防治的最重要措施。
(三)药物
药物可以诱发或加重哮喘，至今发现可能诱发哮喘发作的药物有数百种之多[57]，包括阿司匹林等抑制前列腺素合成的非甾体类抗炎药(NSAID)、β受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)。其机制为药物过敏和药物反应两种类型。药物过敏指患者对某种药物产生不耐受或过敏反应，包括阿司匹林、青霉素及亚硫酸盐、酒石酸盐、食物添加剂等，成人哮喘患者2%～25%对阿司匹林过敏。药物反应指因某些药物的药理机制而引起的哮喘反应，包括NSAIDs、β受体阻滞剂、ACEI等。
(四)共患疾病
影响哮喘控制的共患疾病很多，主要疾病见表1。
1．上呼吸道感染：
呼吸道病毒感染与哮喘发病、加重有关[58,59,60,61]，其中呼吸道合胞病毒(RSV)感染是婴幼儿喘息发作最重要的危险因素，约占70%，其次为鼻病毒、腺病毒、变形肺病毒、博卡病毒。呼吸道合胞病毒感染与难治性哮喘有关。在成人，曲霉、肺炎支原体和衣原体感染可能起一定作用。
2．鼻炎-鼻窦炎、鼻息肉：
鼻炎-鼻窦炎、鼻息肉在重症哮喘患者中十分常见，75%～80%的哮喘患者合并鼻炎-鼻窦炎/鼻息肉[62,63]。54%的重症哮喘患有鼻窦炎，尤其是迟发性哮喘[64]。哮喘共患鼻炎-鼻窦炎/鼻息肉(CRSwNP)比共患鼻炎-鼻窦炎无鼻息肉(CRSsNP)哮喘更难以控制[65]。哮喘共患鼻息肉者急性发作率和住院率增高。比利时和中国的研究结果均显示，哮喘共患CRSwNP的患者嗜酸粒细胞炎症、嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)和髓过氧化酶(MPO)水平明显高于哮喘共患CRSsNP者，鼻炎-重症哮喘患者共患Th2免疫嗜酸粒细胞鼻息肉时，血清金黄色葡萄球菌肠毒素(SAEs)则会放大嗜酸粒细胞炎症及IgE的生成和浓度[66]。鼻炎-鼻窦炎严重程度与哮喘气道炎症和肺功能异常有关，可能的机制有：(1)鼻部介质释放：上、下气道的炎症相似，炎症细胞渗出进入全身循环，在肺组织产生生物学作用，导致气道反应性增高；(2)鼻-支气管反射：鼻-鼻窦黏膜上皮受炎症刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管反射，即"神经放大作用"而引起支气管痉挛；(3)鼻后滴漏直接作用：鼻黏膜的炎性产物通过口咽直接进入下气道，导致支气管平滑肌收缩或炎症加重，可刺激哮喘发作，加重气道炎症和阻塞；(4)纤毛清除功能受损：上下气道炎症使上皮细胞下的M-胆碱能神经受体暴露。治疗鼻炎、鼻窦炎和鼻息肉能够改善哮喘控制，尤其是需要全身使用激素的重症哮喘。
3．社会和心理因素：
英国的一项调查结果显示，贫困人群哮喘症状发生频率和严重程度均较高。美国调查过敏性哮喘患病率的研究结果显示，低收入哮喘患者住院率和病死率更高。哮喘是身心疾病，受生物学(身)、精神心理学(心)和社会诸因素相互作用的影响。孕期产妇精神紧张、压力大可以导致出生的孩子哮喘发病率增高[67]。强烈的精神刺激和焦虑、恐惧、愤怒、激动可激发和加重哮喘，其中以焦虑最明显，其次为愤怒、抑郁、恐惧和兴奋。25%～49%成人重症哮喘伴有焦虑和抑郁。焦虑、郁闷和愤恨等消极心情可促进人体释放组胺等物质，导致或加重哮喘。精神心理因素可以引起哮喘发作，而哮喘本身亦会引起消极情绪反应，形成恶性循环，导致哮喘难以控制[68]。明尼苏达多相个性调查表(minnesotamultiphasicpersonalityinventory，MMPI)显示，有显著心理障碍者重症哮喘更为常见。重症哮喘患者通常有某些共同的心理特征，如缺乏战胜疾病的信心，无助感增强，甚至强烈否认病情，拒绝他人帮助等。这些心理障碍不仅影响哮喘患者的病情、病程和转归，还涉及患者的生命质量、精神状态、人格、家庭和社会。纠正哮喘患者的心理障碍对预防哮喘发作非常重要。
4．声带功能障碍(vocalcorddisfunction，VCD)：
VCD是一种非器质性的功能失调，指在呼吸周期吸气相声带反常内收，声门裂变窄，产生喉水平的气流阻塞，表现为胸腔外气道阻塞症状，而反复发作性呼吸困难、喘鸣、咳嗽、胸闷气短等。VCD多见于青少年人群，经常被误诊为持续性哮喘，而给予高剂量吸入激素、全身激素及支气管舒张剂治疗[69]。鼻窦炎和胃食管反流可加重VCD。哮喘和VCD共患则增加了诊断的难度和疾病的严重程度，尤其是重症哮喘。VCD流量-容积吸气曲线平直或截断，而哮喘则没有这种情况。
5．肥胖：
肥胖是儿童和成人哮喘的重要危险因素，导致患者生活质量下降、体重指数增加、哮喘相关误学天数、住院时间、急诊就诊次数和活动受限增加。肥胖儿童因哮喘住ICU和住院时间延长，使用氧气、沙丁胺醇和静脉使用激素的剂量增大，而且比正常体重的儿童更严重[70,71]。重症哮喘患者的病情严重程度随体重指数的增加而增加，其中70%的重症哮喘患者超重或肥胖。肥胖哮喘患者对吸入糖皮质激素不敏感。其独特的临床表型多伴有胃食管反流病，质子泵抑制剂的使用增多、骨密度分数增高、肺功能用力肺活量(FVC)下降、血清IgE水平随BMI增加而下降。湿疹病史更多见，鼻息肉史少见。其机制可能为：(1)机械因素：由于肥胖者过多的脂肪在膈肌、胸壁和腹腔内沉积，改变了呼吸力学，使肺和胸廓顺应性下降，膈肌位置上移，导致肺容积减少，功能残气量、FEV1和FVC的下降，引起浅快呼吸及通气驱动功能受损。限制性通气功能障碍的程度与肥胖程度呈正相关。随着体重指数增加，FEV1/FVC比值下降(每增加5个单位，比值下降1%以上)。(2)上调气道炎症反应：肥胖是以炎性细胞因子、脂肪因子[瘦素、脂联素、抵抗素、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)]等增加为特征的全身性和气道炎症。(3)共患疾病：肥胖者出现睡眠呼吸障碍和胃食管反流、血脂异常者多于非肥胖者[72]。
6．阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructivesleepapneahypoventilationsyndrome，OSAHS)：
哮喘合并OSAHS也称为重叠综合征(alternativeoverlapsyndrome)，其共患率高于正常人。OSAS使哮喘难以控制，反复急性发作[73,74,75]，OSAHS加重哮喘的机制：(1)神经反射：呼吸暂停刺激喉、声门处的神经受体引起支气管反射性收缩，上气道狭窄使气道阻力、胸腔负压及迷走神经张力增高致气道反应性增高，甚至诱发喘息；(2)气道炎症：OSAHS的上气道和全身炎症可累及下气道，导致哮喘发作甚至致死性哮喘的风险；(3)OSAHS患者常与胃食管反流性疾病相伴随，胸腔负压和腹内压增高，胸腹压力差增加，易于反流，胃酸反流引起喉炎及喉水肿，加重上呼吸道阻塞；(4)气道重塑：OSAHS患者夜间反复间歇缺氧，可导致缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor，HIF)表达增多，而HIF的表达与气道重塑密切相关；(5)肥胖：OSAHS患者瘦素水平高使气道反应性增高，通过胰岛素抵抗和脂代谢紊乱途径引起肥胖，导致哮喘难以控制。
7．内分泌因素：
月经前后、月经初潮、绝经、甲腺状腺疾病等均会使哮喘加重或恶化。约40%的孕龄期哮喘妇女为月经性哮喘(perimenstrualasthma，PMA)[76]。患者常常症状重，控制困难，是致死性哮喘的触发因素。目前认为，哮喘对免疫反应诱导变应性炎症并影响神经内分泌功能，特别是对下丘脑有重要作用，而神经和内分泌可调控免疫反应。PMA患者常对阿司匹林敏感，且FVC占预计值%降低，提示前列腺素在PMA中起重要作用，月经期前后2～7d雌激素、黄体激素明显下降，触发炎症致哮喘症状加重[77]。女性重症哮喘患者可合并甲状腺功能亢进危象。甲状腺功能与哮喘风险相关，甲状腺激素受体基因编码多态性影响对支气管舒张剂的反应，提示甲状腺激素至少在某种程度上影响哮喘气道收缩机制[78]。
8．胃食道反流(gastroesophagealrefluxdisease，GERD)：
GERD是指胃内容物通过食管下端括约肌频繁逆流到食管内从而引起的一系列临床症候群，哮喘合并GRED约占60%～80%[62,63]。有报道哮喘患者共患GERD的比例(34%～89%)明显高于健康人群(5%～10%)，尤其是重症哮喘患者。GERD使哮喘加重[79,80]，其可能机制：(1)伴有GERD的哮喘患者常同时有迷走神经高反应性的自主调节障碍，导致食管下端括约肌张力降低和频发的短暂松弛，酸性胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛；(2)吸入气道内的酸性胃反流物可以增强支气管对其他刺激物如对乙酰胆碱的高反应性；(3)微量胃内容吸入气道酸化直接刺激呼吸道内迷走神经感受器而引起气道收缩，气道阻力增加将显著增高气道反应性；(4)酸性胃内容物可激活局部的轴索反射，通过局部神经反射引起支气管黏膜释放炎症性物质(如P物质)等，从而导致气道水肿。对有典型GRED症状的患者，如胸骨后烧灼感、反复发作性呛咳、进食酸性食物或饮料以及过量饮食后出现咳喘，应高度怀疑是否患有GRED。
五、临床表型哮喘表型的概念仍缺乏确切定义及一致的标准，由于不同患者临床特征及药物治疗反应性存在差异，区别不同的哮喘临床表型，有助于重症哮喘个体化治疗。依据患者临床表现，结合病理生理学、影像学等特征，目前针对于重症哮喘提出以下几种可能的临床表型(表2)。
1．早发过敏性哮喘：
起病年龄是成人哮喘表型的良好识别标志[81]。早发过敏性哮喘虽然缺乏确切年龄截断值，但儿童期起病的成人哮喘患者多属于此表型。患者一般多有过敏性鼻炎、过敏性皮炎等过敏性疾病史及家族史[81,82]，皮肤点刺试验阳性。本表型患者一般对糖皮质激素具有良好反应性[83,84]。Th2炎症因子如IL-4、IL-5、IL-13水平及Th2炎症生物标志物如诱导痰嗜酸粒细胞、呼出气一氧化氮(FeNO)、血清总IgE及骨膜蛋白水平升高[85,86,87]提示此表型患者应用针对炎症的特异性靶向治疗可能获益。
2．晚发持续嗜酸粒细胞炎症性哮喘：
持续的气道嗜酸粒细胞炎症多见于晚发持续嗜酸粒细胞炎症哮喘表型[82,88]，此类患者成人晚发起病，起病时往往病情较严重，多合并鼻窦炎、鼻息肉病史[82]。虽然缺乏过敏性疾病病史，但IL-5、IL-13、FeNO等Th2炎性介质水平可有升高，多与鼻息肉等合并疾病相关[23]。此类患者经常表现出"激素抵抗"[89]，但给予全身激素治疗后，大部分患者的临床症状、肺功能仍可以得到显著改善，应用糖皮质激素仍可获益[90,91,92]。
3．频繁急性发作性哮喘：
急性发作在重症哮喘患者中常见，不同哮喘患者会经历不同次数的急性发作。频繁急性发作患者，多为吸烟、更差的哮喘控制水平、更低生活质量、高FeNO水平、高痰嗜酸粒细胞水平、更快的肺功能减损及更多吸入糖皮质激素(ICS)使用。
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