擅长白癜风研究专家 https://m-mip.39.net/disease/mipso_5452891.html疫情蔓延，目前全国人民万众一心抗击新冠病毒，正是防控最重要的时期。我们每天都会看到非常多的关于新冠病毒和疫情防控的新闻消息，有一个词叫做“肺纤维化”，相信大家一定不会陌生。这次对新冠病毒感染者病例的研究中，有专家认为：“新型冠状病毒感染主要累及肺，对轻症的患者应该没有后遗症，但是对于重症患者，可能在一段时间内会遗留一定的肺的损害修复的变化，比如肺纤维化。”[医院肺炎防治专家组组长、呼吸4部主任詹庆元谈新冠病毒治愈的后遗症]那到底什么是肺纤维化？干细胞对这个病又能起到些什么作用呢？1什么是肺纤维化纤维化（Fibrosis）是一种器官组织实质的细胞减少，纤维结缔组织增多性疾病，持续发展可致器官结构破坏和功能减退，最终衰竭，严重威胁患者健康。在世界范围内，组织器官纤维化是许多疾病致残、致死的主要原因。[潘有禄,黄文海,沈正荣,马臻.肺纤维化发生机制及治疗研究进展.中国药学杂志.年12月;47(23):-.]肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常。[RaghuG,RochwergB,ZhangY,etal.AnofficialATS/ERS/JRS/ALATclinicalpracticeguideline:treatmentofidiopathicpulmonaryfibrosis.AmJRespirCritCareMed.;.e3-19.]说的通俗些，纤维化就相当于长疤。最常见的纤维化就是我们皮肤上长的疤。皮肤破损、出现炎症或坏死后，可能出现的异常修复，纤维结缔组织增多，就导致出现了疤痕。皮肤上的疤痕虽然影响美观，但基本上没有什么危害。然而如果人体其他部分的组织器官出现了疤痕（纤维化），危害就非常大了，比如说肺纤维化。肺纤维化的意思就是说肺部出现炎症或者损伤之后，间质会分泌胶原蛋白进行修补，如果过度修复，成纤维细胞（Fibroblast）过度增殖和细胞外基质（ECM）大量聚集，就会导致肺部出现疤痕，形成肺纤维化。肺纤维化是发生在肺部疾病过程中或者末期（大多数）的事情，因此可以理解成是肺部疾病（比如说新冠病毒导致的重症肺炎）的伴随症状或者后遗症。注：实际上，从免疫学角度讲，其实在损伤-炎症-修复的三个过程中，任何一项或多项过程的免疫失调，各种细胞因子分泌失调，都可能会使得生理性愈合转变为病理性纤维化。[WILSONMS,WYNNTA．Pulmonaryfibosis:Pathogenesis,e-tiologyandregulationmucosal[J]．Immunol.;2(2):-.]为什么说肺部出现疤痕的危害非常大呢？肺纤维化会严重影响人体呼吸功能，而且随着病情和肺部损伤的加重，患者呼吸功能会不断地恶化。轻度肺纤维化时，患者在剧烈活动的时候会出现呼吸困难的情况。当肺纤维化进展后，患者会出现进行性呼吸困难，主观上感觉吸气不足、呼吸费力，客观上表现为呼吸频率、节律和深度的改变，严重时可出现张口呼吸、鼻翼扇动、端坐呼吸，甚至发绀。其他症状有干咳、乏力，部分患者有杵状指。肺组织纤维化的严重后果，导致正常肺组织结构改变，功能丧失。当大量没有气体交换功能的纤维化组织代替肺泡，导致氧不能进入血液，患者会出现呼吸不畅，缺氧、酸中毒、丧失劳动力等诸多情况，严重者最后可致死亡。有关统计表明，特发性肺纤维化（IPF）患者自疾病诊出后的中值存活时间仅2-5年，平均生存期仅2.8年，5年存活率只有20%。[RAGHUG,WEYCKERD,EDELSBERGJ,etal．Incidenceandprevalenceofidiopathicpulmonaryfibrosis[J]．AmJRepspirCritCareMed.;(7):-.]死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。[AmericanCancerSociety.CancerFactsFigures.Atlanta:AmericanCancerSociety..]2肺纤维化的常规治疗肺纤维化是许多肺部疾病发展的最终阶段，严重危害患者的健康和术后康复，但目前的常规治疗方法并不能算得上行之有效。①传统治疗：糖皮质激素和免疫抑制剂联合使用。免疫抑制剂（如环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A等）能够减轻机体的免疫反应，糖皮质激素能够抑制炎症反应、减轻肺泡炎、延缓肺纤维化的进程。但目前研究发现它仅对20%的特发性肺纤维化（IPF）患者有效，并且长期服用糖皮质激素存在明显的副作用，往往会合并肺部的细菌或真菌感染。[潘有禄,黄文海,沈正荣,马臻.肺纤维化发生机制及治疗研究进展.中国药学杂志.年12月;47(23):-.]②抗纤维化治疗：吸入INF-γ。INF-γ通过抑制胶原合成，加速细胞外基质（ECM）的降解，从而起到抗肺纤维化的作用。有研究发现雾化吸入IFN-γ对特发性肺纤维化（IPF）患者安全，通过输送到肺起治疗作用，但仅限于初步研究，对于治疗效果及尚无有效临床数据支持。[DIAZKT,SKARIAS,HARRISK,etal．DeliveryandsafetyofinhaledINF-λinIPF[J]．JAerosolMedPulmDrugDeliv.;25(2):79-87.]③上市药物：吡非尼酮——全球第一个获批用于特发性肺纤维化（IPF）的治疗药物（国内叫“艾思瑞”）。吡非尼酮由美国InterMune公司开发，不仅抑制包括血小板衍生因子（PDGF）和TGF-β（最重要的致纤维化因子）在内的大量致纤维化因子的产生，还抑制热休克蛋白47（HSP47）等其它致纤维化蛋白，对包括肺脏、肝脏、心脏和肾脏在内的多个器官纤维化都有抑制作用。[NAKAYAMAS,MUKAEH,SAKAMOTON,etal．PirfenidoneinhibitstheexpressionofHSP47inTGF-β1-stimulatedhumanlungfibroblasts[J]．LifeSci.;82(3):-.]然而吡非尼酮在临床具有较多的副作用，如肠胃不适（恶心、呕吐、消化不良、腹泻）、乏力及光敏性皮疹等。④中药治疗：蓼科植物虎杖对肺纤维化有一定的抑制作用。有研究发现虎杖可以降低肺泡灌洗液（BALF）中的TNF-α（临床检验肺纤板衍生因子（PDGF）的水平，维化的一个重要指标，在纤维化的肺部组织中大量增殖。）和血小抑制肺纤维化的发生、发展。这种方式毒性低、副作用少，但治疗机制尚不清楚。[XIAYL,LUOXF,SONGK,etal．StudyontheeffectsofpolygonumcuspidateonTNF-αandPDGFinBALFofpulmonaryfibrosisrats[J]．ChinArchivesTraditChinMed.;28(1):43-47.]⑤肺移植：这个就不用说了，资源稀缺、排异、感染、并发症、费用昂贵。
此外，治疗肺纤维化的方式还有氧疗、机械通气、肺康复等，但临床效果都比较差。
3干细胞在治疗肺纤维化中的作用间充质干细胞具有免疫原性低、归巢定植、免疫调节、多向分化、旁分泌等诸多特征，已然成为肺纤维化患者的新希望。端粒长度调节、氧化应激、细胞衰老、免疫调节和细胞外基质变化在肺纤维化的发生发展中起重要作用。[AscherK,ElliotSJ,RubioGA,etal.LungDiseasesoftheElderly:CellularMechanisms.ClinGeriatrMed.;33(4):-.]而间充质干细胞在这五个方面均可以发挥作用来治疗肺纤维化疾病。①端粒的调节。研究表明，特发性肺纤维化（IPF）患者通过药物治疗可减少其端粒的损耗，并改善病情，而间充质干细胞可以改善受损老化细胞中端粒的磨损。[BrooksRW,RobbinsPD.TreatingAge-RelatedDiseaseswithSomaticStemCells.AdvExpMedBiol.;:29-45.]因此，间充质干细胞可通过减少衰老肺泡上皮细胞、成纤维细胞等端粒的磨损，来延缓肺部疾病的进展，改善肺功能。②减少氧化应激。研究发现，间充质干细胞对组织的过度氧化应激有明显的改善作用。减轻氧化应激，可以改善组织的衰老、减少肺疾病的发生、延缓慢性肺病的进展。[YangYK,ZhuXQ,RuanGP,WangYY,KanXL,ZhangXJ,YuQQ,WangM,HeHY,PanXH.Associationofagingwithpulmonaryfibrosisandchronicobstructivepulmonarydiseaseandtreatmentwithmesenchymalstemcells.ZhongguoZuzhiGongchengYanjiu.;23(17):-.]③补充耗竭的干细胞，调节衰老相关分子，改善细胞凋亡和衰老，修复肺组织。间充质干细胞可作为已耗竭干细胞的一种补充，通过抗衰老和凋亡的作用，治疗肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病。另外，间充质干细胞还可在特定部位分泌各种因子来抑制衰老，修复肺组织。[YangYK,ZhuXQ,RuanGP,WangYY,KanXL,ZhangXJ,YuQQ,WangM,HeHY,PanXH.Associationofagingwithpulmonaryfibrosisandchronicobstructivepulmonarydiseaseandtreatmentwithmesenchymalstemcells.ZhongguoZuzhiGongchengYanjiu.;23(17):-.]④调节肺部免疫。衰老使机体免疫力下降、免疫调节失衡，肺疾病与这种免疫功能的变化密切相关。间充质干细胞的低免疫原性和免疫调节作用已经得到公认。[VizosoFJ,EiroN,CidS,etal.MesenchymalStemCellSecretome:TowardCell-FreeTherapeuticStrategiesinRegenerativeMedicine.IntJMolSci.;18(9):E.]间充质干细胞可通过直接接触、分泌可溶性因子作用于免疫细胞，也可以趋向定位于炎症部位，调控炎症相关的细胞因子，减轻炎症反应，从而发挥抗炎作用。⑤调节细胞外基质在肺纤维化疾病中，细胞外基质发生明显改变。现已有多项研究表明间充质干细胞可作为调节细胞，改善细胞外基质的病理性改变。另外，间充质干细胞也可通过降低胰蛋白酶的活性，从而调节慢性肺疾病模型中肺部细胞外基质的变化，改善肺功能。[JinZ,PanX,ZhouK,etal.Biologicaleffectsandmechanismsofactionofmesenchymalstemcelltherapyinchronicobstructivepulmonarydisease.JIntMedRes.;43(3):-.]值得一提的是，间充质干细胞具有先天性低免疫原性，进入人体不会诱发排异反应，安全性较高，在抑制炎症反应和修复肺部损伤的同时，不会引发明显的不良反应。4干细胞治疗肺纤维化的研究进展年，医院发布了8例临床级脐带间充质干细胞治疗放射性肺纤维化的观察的临床研究结果，证实了脐带间充质干细胞治疗放射性肺纤维化，对患者的肝肾等主要脏器无损害，且能够减轻患者的临床症状和降低肺纤维化密度。[谯智慧,张丹,熊玮.8例临床级脐带间充质干细胞治疗放射性肺纤维化的观察.第三军医大学学报.;39(10):-.]同年，在美国迈阿密大学干细胞研究中心的一项临床试验中，受试者为9名轻度到中度特发性肺纤维化（IPF）患者，接受了三种不同剂量的同种异体间充质干细胞移植。结果显示异体间充质干细胞移植治疗特发性肺纤维化（IPF）具有安全性和可行性。[GlassbergMK,MinkiewiczJ,ToonkelRLetal.Allogeneichumanmesenchymalstemcellsinpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosisviaintravenousdelivery(AETHER):aphaseI,safety,clinicaltrial.Chest.;:-.]莫斯科刚刚发布的一项临床研究结果中显示，将20名受试者随机分为两组，治疗组每3个月进行2次静脉回输间充质干细胞，每次剂量为2×10^8。治疗3个月时，间充干治疗组6分钟行走距离指标（6MWDT，肺功能的检测指标，指标越低肺功能越差）增加15%，而对照组降低2.7%；治疗6个月时，间充干治疗组6MWDT进一步增加，显示出肺功能的改善；治疗9个月时，完成整个细胞移植过程，6MWDT都呈现出改善；治疗12个月时，治疗组多项数据明显优于对照组。分析显示，间充质干细胞有效地遏制特发性肺纤维化的快速进展，具有一定的治疗效果。[Averyanov,A,Koroleva,I,Konoplyannikov,M,etal.First‐in‐humanhigh‐cumulative‐dosestemcelltherapyinidiopathicpulmonaryfibrosiswithrapidlungfunctiondecline.STEMCELLSTranslationalMedicine.Jan;9(1):6-16.]总的来说，在现阶段的研究结果中可以看出，间充质干细胞可以通过多项作用对肺纤维化疾病发挥治疗效果，同时改善组织器官的衰老、减少肺疾病的发生、延缓慢性肺病的进展。对于此次新冠病毒造成的重症肺炎患者，国家卫健委在《介绍新型冠状病毒感染的肺炎重症患者救治有关情况》新闻发布会中提到，正在积极推进干细胞在新型冠状病毒肺炎重症治疗方面的临床疗效研究探索。临床研究发现，间充质干细胞可以通过旁分泌细胞因子，抑制细胞因子风暴，抑制过激免疫反应以及支持修复等机制，可以降低新型冠状病毒对肺造成的损伤。北京、湖北、江西、河南等多地区多个相关干细胞治疗重症新冠病毒肺炎研究项目相继获得批准。（本文版权归昕慕未来所有●未经许可不得转载）昕慕未来——生命科学与医学领域的前沿资讯信息平台昕慕未来衷心感谢您的
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