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iMDT专栏皮下内脏多发钙化病变一

皮下、内脏多发钙化病变一例

李欢1,2#，王萌1#，练光辉1，龙学颖3，ChristinaFleming4，EliD.Ehrenpreis5,6，AhmedKhattab6，LisaNyberg7，彭杰1

1医院消化内科，长沙；

2医院检验科，长沙；

3医院放射科，长沙；

4爱医院结直肠外科；

5美国伊利诺伊州芝加哥北部罗莎琳德富兰克林大学医学院；

6美国伊利诺伊州帕医院；

7瑞典隆德大学SUS消化内科

#这些作者对本研究有同等贡献?

通讯作者：彭杰，医院消化内科，长沙

背景

结节性脂膜炎，又被称作Weber-Christian病，是一种累及脂肪组织的非化脓性炎性疾病[1]。它表现为对称分布的皮下结节，常伴有腹痛及呕吐，以及发热和乏力等全身症状。根据所累及的器官系统，它可以分为皮肤型及系统型。本文中，我们报道了一例罕见的皮下及内脏多发钙化病例，并对诊断和治疗进行了讨论。

病例介绍

患者男性，39岁，因“间断左下腹痛8年”入院，腹痛多位于左下腹部,呈剧烈绞痛，无放射痛，痛时无尿意或便意，每次持续约2分钟，与进食、体位、排便等无明显关系，间断发作，隔三五天至半年发作一次，无明显发作规律，伴有腹部皮下结节，四肢皮肤瘀点，无恶心、呕吐、呕血、黑便等不适。4个月前再次发作，较前频繁，性质同前，医院，化验及检查提示白细胞、血小板减少，诊断考虑“结节性脂膜炎”，予以“强的松、来氟米特”等治疗，自觉症状无明显缓解，自行停药。为行进一步治疗，遂来我院。

患者17岁时曾患肺结核，自诉已治愈，多次蜂窝织炎病史，既往有苯暴露史。否认类似腹痛或血常规指标异常的家族史。

体查示全身多发皮下结节及溃疡，累及腹部、会阴部及臀部（图1），结节质韧，活动可，触之不痛。腹部无压痛，无肝脾肿大，腹部皮下结节融合，触之如木板样。

图1.全身多发皮下结节及溃疡

表1中列出了部分实验室检查结果。此外，CRP、降钙素原及血淀粉酶均未见升高。HIV抗体、梅毒抗体、丙肝抗体及乙肝抗体均为阴性。肿瘤标志物无异常。抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体和自身免疫性肝炎相关抗体均未见明显异常。电子胃镜示食管静脉曲张(中度)；慢性非萎缩性胃炎。电子肠镜示直肠炎；病理示黏膜慢性炎。脊柱全长X线示全身多发钙化（图2A）。腹部盆腔CT示直肠中下段及结肠、肝曲肠管壁增厚,直肠下段与骶前间隙分界欠清；脾大；增强后静脉期肝实质密度欠均匀；增强后静脉期脾实质内多发斑片状、条片状强化减低灶；肠系膜脂膜炎可能；胆囊炎；食管静脉曲张；所示皮下软组织区、肠系膜区及肛周多发钙化灶；右下肺钙化灶;右中肺内侧段、左上肺下舌段少许慢性炎；L4椎体前缘永存骨骺（图2B，C）。

图2.脊柱全长X线及腹部盆腔CT。（A）X线示全身多发钙化。（B）冠状面示脾大、左下腹纤维化及神经内分泌样放射图形。（C）横断面示皮下软组织及肛周多发钙化，可见系膜区可疑模糊影

表1.实验室检查结果

骨髓活检：骨髓细胞增生低下，脂肪组织相对增生，造血组织中三系均明显减少。

皮肤活检病理：(腹部)表皮大致正常，真皮浅层血管周围淋巴组织细胞浸润。（右上臂）表皮大致正常，脂肪坏死并可见鬼影细胞及钙化（图3）。

图3.皮肤活检病理：表皮大致正常，脂肪坏死并可见鬼影细胞及钙化

全外显子遗传病检测分析：

检出与临床表型相关的致病突变WAS:NM_;exon9:p.IT,c.TC，错义突变。该突变可致先天性重症中性粒细胞减少症及血小板减少症。

患者因经济因素选择出院，未进行进一步治疗。

iMDT讨论

来自医院的医生们认为，我们的患者有多发皮下结节（5-10毫米），多发钙化累及内脏，不能自行消退，不伴有发烧和出汗等症状。询问家族史，非近亲结婚。患者皮下、内脏、肠系膜脂肪多处纤维化、钙化改变，皮肤活检病理示脂肪坏死、鬼影细胞。诊断结节性脂膜炎可能，同时要考虑是否由一个少见的累及多系统的疾病所致。

风湿科：患者临床表现为多系统受累，白细胞、血小板减低，皮肤呈脂膜炎改变、钙化改变，既往化验Jo-1阳性，虽然患者肌肉无明显症状，皮肤病变不能完全排除皮肌炎，建议完善皮肌炎抗体谱、肌电图、肌活检等检查。结节性多动脉炎是一种累及中小动脉血管壁的炎症性疾病，累及不同的动脉可致多种症状，它可以局限于皮肤并表现为沿浅动脉分布的皮下结节，可检测到血清中抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）的升高，病检表现为累及血管壁全层的坏死性血管炎，无脂肪变性或坏死。必要时可外送基因检测。

皮肤科：患者皮肤广泛钙化，引起钙化的因素包括代谢、免疫、狼疮、肿瘤、结核等，目前均未见明显证据。患者皮肤、内脏、肠系膜可见脂膜炎改变，胰腺未见明显异常，并不能排除a1-抗胰蛋白酶相关性脂膜炎，建议完善a1-抗胰蛋白酶相关检查，必要时可做全基因测序。

脂膜炎是一种累及脂肪组织的炎症，结节性脂膜炎属于其中之一，可影响脂肪小叶，也称为Weber-Christian病[2]。它可表现为对称多发的皮下结节，伴有反复乏力、发烧、关节痛等全身症状。脂膜炎发生的部位与症状及疾病预后相关。最常见于皮下脂肪组织，其次是肝脏、脾脏、骨髓及肠系膜脂肪组织[3]。在实验室检查中，可表现出炎症指标的升高，如血沉、C反应蛋白及白细胞计数的升高。有时血清中的免疫复合物也可升高，提示免疫反应在结节性脂膜炎的疾病进程中起作用[4]。结节性脂膜炎的病因尚不清楚，该病的典型病理表现为早期脂肪变性、坏死和炎性细胞浸润，伴有血管炎改变；随后，巨噬细胞吞噬脂肪细胞形成泡沫细胞；最终，成纤维细胞取代了结节中的泡沫细胞[5]。结节性脂膜炎的诊断主要依靠临床症状和病灶活检，同时排除其他疾病。激素和免疫抑制剂被证实在治疗中有效。

全外显子遗传病检测分析显示患者有WAS基因错义突变，可致先天性重症嗜中性粒细胞白血球减少症，也被称作Wiskott-Aldrich综合征（WAS），是一种罕见的X连锁原发性免疫缺陷病，以感染、血小板减少伴小血小板、湿疹为特征。WAS患者存在患自身免疫疾病和淋巴系统恶性肿瘤的风险[6-7]。WAS的发病机制在于WAS蛋白编码基因的变异，这种蛋白在造血系统中表达，调节细胞骨架[8]。WAS蛋白调节细胞黏附和免疫突触形成，因此，它的异常表达会导致严重的免疫缺陷。这可以解释我们的患者既往较差的体质，结节性脂膜炎也可能继发于WAS。

在患者的诊断和治疗方面还有几个问题需要进一步探讨：

问题1：脂膜炎的诊断能否成立？

专家意见1：ChristinaFleming医生

根据定义，脂膜炎是一组疾病，其特征是皮下脂肪组织炎症，可能出现皮肤结节和全身体征，包括体重减轻和疲劳。在这个病例中，患者出现腹痛，并伴有腹部皮下结节，呈木板样并伴有压痛。无其他已知的可引起皮肤结节的疾病（SLE、结核病、恶性肿瘤），既往有抗Jo-1抗体阳性。

专家意见2：EliD.Ehrenpreis及AhmedKhattab医生

脂膜炎是一个广义的术语，指脂肪组织的炎症。尽管患者的主诉是反复腹痛，但皮下结节的存在促使作者在鉴别时考虑脂膜炎；这是合理的。作者探寻了该患者可能的脂膜炎病因，通过病史及实验室检查结果排除了几种感染性和炎症性疾病。在该病诊断中的重要步骤是病理活检，其目的是（1）确认皮下脂肪炎症的存在和表皮累及情况，以及（2）将其归为主要累及中隔或小叶的炎症，并根据是否有血管炎进一步分类。尽管病理活检高度提示存在脂膜炎，但并未描述是中隔或小叶炎症，也没有明确说明是否存在血管炎，因此，它没有提供足够的信息来指导缩小鉴别诊断范围和建议治疗。综上所述，单纯存在散在皮下结节是考虑脂膜炎的合理理由；脂膜炎的推定诊断可以通过主要存在于皮下组织的炎症和最小程度的表皮受累来做出；然而，病理活检在描述其形态方面并不理想。专家意见3：LisaNyberg医生

患者在过去4个月中出现症状加重，包括体重减轻、便秘和腹痛。肠系膜脂膜炎通常无症状或伴有轻中度症状，如局部压痛。肠系膜脂膜炎的其他放射学特征是包绕肿块的假包膜、脂肪组织的过度衰减和结节周围的光晕征，未在病例中描述。这种全身性症状之前未被描述过，且与该病例表现不相似。硬化性肠系膜炎是一种更具侵袭性的疾病，与体重减轻、发烧和高炎症标志物有关。本例中症状很严重但不伴有发热或CRP升高，对类固醇治疗也无效。

问题2：累及脏器的脂膜炎，激素治疗无效，治疗上的建议？

专家意见1：ChristinaFleming医生

抗炎药已被用于治疗内脏脂膜炎，例如肠系膜脂膜炎，药物包括秋水仙碱、硫唑嘌呤、环磷酰胺、英夫利昔单抗和潘通。全国罕见病组织（NORD）描述肠系膜脂膜炎的治疗目的为缓解肠系膜炎症及控制症状。NORD报道了沙利度胺的成功使用，一项前瞻性临床试验证明，沙利度胺可改善肠系膜脂膜炎患者的症状，降低血沉及CRP水平。低剂量纳曲酮也被证实通过调节免疫系统和增加脑啡肽和内啡肽的循环水平起作用。激素疗法（如他莫昔芬）通常用于治疗纤维化为主的内脏脂膜炎。

专家意见2：EliD.Ehrenpreis及AhmedKhattab医生

脂膜炎的治疗需针对具体病因，需提供更充足的信息。

专家意见3：LisaNyberg医生

在确定患者病因之前，进一步的免疫抑制剂治疗应避免，只进行对症治疗。

问题3：有哪些疾病可导致全身多发异位钙化？

专家意见1：ChristinaFleming医生

多发性异位钙化是一种罕见疾病，可由以下疾病引起：结节病、骨化纤维异常、进行性骨化性、非遗传性肌炎骨化、硬皮病、皮肌炎和系统性红斑狼疮。

专家意见2：EliD.Ehrenpreis及AhmedKhattab医生

血管疾病，如静脉功能不全、Ehlers-Danlos综合征和低流量（海绵状）静脉畸形。钙磷相关疾病，包括高维生素D、乳碱综合征、血液透析和肾骨营养不良引起的慢性肾衰竭以及甲状旁腺功能亢进。自身免疫性疾病包括皮肌炎、多发性肌炎、硬皮病（周围钙质沉着症）、混合结缔组织病和系统性红斑狼疮。此外，外伤可导致多处异位钙化，如异位骨化和注射肉芽肿。传染病，例如囊尾蚴病、旋毛虫病、水蛭病和阿米拉塔虫。其他疾病也可能导致这种情况，如弹力纤维性假黄瘤、皮下脂肪营养不良、普遍钙化、结节病和特发性肿瘤钙化。

专家意见3：LisaNyberg医生

肺外结节病可能影响所有相关器官；应进行s-ACE分析。疾病快速进展，体重减轻，白细胞和血小板减少提高了恶性肿瘤的可能性，而钙化可能是原发病可被检测到之前的症状。应考虑行PET/CT检查。

结论

脂膜炎的诊断具有挑战性，需要充足的证据去排除其他疾病。当患者表现为皮下结节，伴有发热或其他全身症状时，应考虑结节性脂膜炎的可能。病理活检对诊断及鉴别诊断至关重要。基因检测有助于诊断及进一步探究病因。

参考文献

1.WuF,ZouCC.ChildhoodWeber-Christiandisease:clinicalinvestigationandvirusdetection.ActaPaediatr;96:-9.

2.HagagAA,BarakatAN.Recurrentpanniculitis:Weber-Christiandisease.EurJInflamm;14:-7.

3.LiuH,ChenYD,WuY,etal.NodularPanniculitiswithHemophagocyticLymphohistiocytosis.ChinMedJ(Engl);:-1.

4.RequenaL,SánchezYusE.Panniculitis.PartII.Mostlylobularpanniculitis.JAmAcadDermatol;45:-61;quiz-4.

5.SeguraS,RequenaL.Anatomyandhistologyofnormalsubcutaneousfat,necrosisofadipocytes,andclassificationofthepanniculitides.DermatolClin;26:-24,v.

6.CatucciM,CastielloMC,PalaF,etal.Autoimmunityinwiskott-Aldrichsyndrome:anunsolvedenigma.FrontImmunol;3:.

7.NotarangeloLD,MiaoCH,OchsHD.Wiskott-Aldrichsyndrome.CurrOpinHematol;15:30-6.

8.AiutiA,BiascoL,ScaramuzzaS,etal.LentiviralhematopoieticstemcellgenetherapyinpatientswithWiskott-Aldrichsyndrome.Science;:.

译者：王萌

王萌，医院消化内科博士研究生，师从彭杰教授。

审校者：彭杰

彭杰，医院消化科主任医师，教授，博士研究生导师，中华医学会消化病学分会胰腺病学组委员，湖南省医学会内科学专业委员会候任主任委员，湖南省中医药和中西医结合学会大肠肛门委员会副主任委员，湖南省医学会消化病学专业委员会委员，中南大学“优秀博士研究生”、“十佳青年”，湖南省青年岗位能手，湖南省高层次卫生人才“”工程骨干人才，国家公派美国约翰.医院访问学者，主持国家自然科学基金、留学回国人员项目等各级课题15项，第一／通讯作者在国际、国内期刊发表50余篇论著，获湖南省科技进步奖2项。

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