本文原载于《中华结核和呼吸杂志》年第12期
特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)是一种特殊类型的慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，组织学和(或)胸部高分辨率CT特征性表现为普通型间质性肺炎(usualinterstitialpneumonia，UIP)，病因不明，好发于中老年人，病变局限于肺内，主要表现为进行性加剧的呼吸困难和肺功能的持续性恶化，预后不良[1]。
咳嗽是IPF的常见临床症状，73%～86%的IPF患者存在慢性刺激性干咳，以日间症状为著[2]，传统止咳药物疗效欠佳，慢性咳嗽可对IPF患者的生活质量造成不利影响[3]。尽管IPF患者常合并多种引起咳嗽的其他原因，但IPF病变本身仍是引起咳嗽的主要原因[4]。IPF病变主要位于外周肺组织，咳嗽感受器与呼吸道相比较少，其咳嗽表现与支气管哮喘(哮喘)或慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)等气道疾病相比理应较轻微，但研究结果表明[2]，IPF患者咳嗽频率明显高于健康人群、哮喘及胃食管反流患者，与慢性气道疾病咳嗽的频率相似。客观咳嗽频率与主观咳嗽指标如莱斯特咳嗽问卷(leicestercoughquestionnaire，LCQ)和咳嗽严重程度视觉模拟评分(coughVAS)等有关，与性别、年龄、肺功能数据等无关；主观咳嗽指标与后三者同样无相关性。同时，IPF患者辣椒素诱导咳嗽敏感性与肺功能、肺部影像学严重程度之间亦无相关性[5]。因此，IPF咳嗽可能有其独特的发病机制及危险、影响因素。IPF患者咳嗽的治疗是临床工作中的难题，尤其是在疾病后期合并逐渐进展的呼吸困难症状时可能危及患者生命，此时应用阿片类药物进行姑息性治疗的益处有限，糖皮质激素(激素)、α－干扰素和沙利度胺可缓解咳嗽症状，但其疗效仍需进一步临床试验结果证实。
一IPF咳嗽的发病机制在咳嗽感受器、传入神经、延髓咳嗽中枢、传出神经和相关呼吸肌中，任何一个环节发生改变或功能失常，都会使咳嗽产生异常。目前有关IPF咳嗽发病机制的研究主要集中于感受器及传入神经方面。
1．肺组织中引起咳嗽反射的迷走神经主要有两种：
由A－δ类纤维组成的快适应肺牵张感受器(RARs)和慢适应肺牵张感受器(SARs)及无髓鞘的支气管肺C类纤维受体[6,7]。RARs为低阈值的机械感受器，对持续超阈值的机械刺激及气道内的黏液刺激敏感，是引起咳嗽反射的主要迷走神经传入类型，而SARs在咳嗽反射中主要起易化作用。支气管肺C类纤维分为支气管C类纤维和肺C类纤维两种亚型[8]。支气管C类纤维主要分布于肺内气道，为辣椒素敏感纤维，其末梢分布有transientreceptorpotentialvanilloid－1(TRPV－1)受体，对机械刺激阈值高，对化学刺激敏感，内源性介质如神经肽、组胺、缓激肽、前列腺素、腺苷和乳酸等均能刺激支气管C类纤维。肺C类纤维主要分布于肺实质内，其激活可能起抑制咳嗽反射的作用。咳嗽反射敏感性增强和感觉神经元的功能性上调可能促使IPF咳嗽的发生发展。
Doherty等[9]首先发现IPF患者对吸入辣椒素的敏感性增强，他们通过束缚健康受试者的胸壁造成限制性通气功能障碍，证明咳嗽敏感性的增强并不是由中央气道辣椒素蓄积增加造成的。有学者通过吸入直径更小的气溶胶来增加辣椒素在外周肺组织中的蓄积量引发了更严重的咳嗽反应[10]。研究结果表明，IPF患者中辣椒素诱发的C2(60s内引起至少2次咳嗽的吸入物浓度)反应和C5(60s内引起至少5次咳嗽的吸入物浓度)反应均增强，P物质和缓激肽均可诱发IPF患者咳嗽，以P物质引发的直接咳嗽反应最为明显。提前吸入P物质及缓激肽后并不能增强辣椒素诱发的咳嗽反应。文献报道[11]，慢性咳嗽患者呼吸道神经纤维上的TRPV－1表达数量是健康人群的5倍。TRPV－1是辣椒素受体，其表达增加或许可对辣椒素造成的咳嗽敏感性增加做出解释。但是，IPF患者气道神经纤维上TRPV－1表达是否增加还有待进一步研究。
IPF患者BALF中P物质样免疫反应阳性物质水平增高[12]且P物质和辣椒素咳嗽反应敏感性增高[9]，表明支气管肺C类纤维发生功能性上调，同时IPF患者肺组织中神经营养因子产生亦增多[5]。患者诱导痰中含有高水平的神经生长因子(NGF)和脑源性神经营养因子(BNDF)，BALF中NGF水平也较高，但这些神经营养因子的确切来源尚不清楚。肺活检免疫组化染色结果显示[12]，支气管黏膜上皮细胞、肺泡巨噬细胞和上皮下成纤维细胞样细胞都可表达NGF。免疫试验结果显示[13]，与其他间质性肺疾病相比，IPF患者肺组织中NGF和受体TrkA表达增加，而在成纤维细胞灶中则含有BNDF和受体TrkB。据此推论，外周肺组织纤维化病变可产生神经营养因子，而这些神经营养因子可作用于近中央气道，发挥调节神经元生长及存活、影响神经元可塑性的作用。另外，NGF和BNDF还可诱导支气管肺C类纤维中速激肽的合成[14]，并通过直接或间接作用增强神经传导性和敏感性，介导气道神经源性高反应[3]。
2．咳嗽抑制神经的损伤：
动物试验发现位于肺实质中的肺C类纤维具有抑制咳嗽反射的作用[8]，IPF病变引起肺实质炎症和结构破坏，造成咳嗽抑制神经的损伤破坏，或许是IPF患者咳嗽增加的原因之一。
3．肺组织结构扭曲与机械性刺激增强：
RARs是肺内主要的机械刺激感受器，肺顺应性降低时，RARs活性增加[15]。IPF患者对机械刺激咳嗽敏感性增强，胸壁机械振动可在约85%(23/27)IPF患者中引发咳嗽，而在无肺部基础疾病的健康人中发生率仅17%(5/30)[16]。刺激肺基底部更易出现C2咳嗽反应。IPF患者肺间质纤维化改变可导致咳嗽抑制神经的损伤，使咳嗽负反馈调节机制受损[16]。除间质病变外，IPF同样伴有外周小气道的受累。Crystal等[17]报道，在29例具有UIP样表现的外科肺活检病理中，具有支气管周围纤维化和(或)支气管周围炎症表现者占到80%，并且大部分病理中可见支气管狭窄和支气管扩张。气道扭曲与牵拉性支气管扩张亦是IPF在HRCT上的常见征象[12]。紧邻肺泡的小气道壁上分布有迷走神经末梢及各类感受器，各类炎症因子及慢性炎症和纤维化本身造成的外周气道结构性改变使RARs更易受到内外源性因素刺激，致敏RARs并使其表达增加。其最终结果是气道神经支配的改变和咳嗽敏感性增加，从而引发持续性咳嗽[18]。触觉语颤和语音共振增强是IPF患者体检常见阳性体征，提示病变肺组织的振动传导性增强。纤维化病变使源自外周肺实质的振动更易传送到较大支气管，使较大支气管上的RARs受到更多、更强的机械振动，从而表现为咳嗽敏感性的增加[16]。机械振动可诱发咳嗽，而咳嗽又可产生新的振动。通过增强的振动和正反馈，振动甚至咳嗽本身可诱导咳嗽的起始和增强。
4．外源性咳嗽刺激物：
食管反流(gastroesophagealrefluxdisease，GERD)是慢性咳嗽的病因之一，有观点认为它也是IPF发生发展的危险因素之一。Belcher[19]在年提出假说：长期、少量的胃内容物吸入可导致肺纤维化。高达87%的IPF患者存在酸反流，而酸反流常常是无症状的[20]。而抑酸治疗可使IPF患者获得长期稳定[21]。研究报道[22]通过食管pH值和阻抗监测技术发现，IPF患者同样存在非酸反流，质子泵抑制剂抑酸治疗不能减轻咳嗽症状，并可增加非酸反流的数量。如果这项研究被证实，表明对于IPF患者，酸性胃食管反流并不是引起咳嗽的直接原因，可能机制是由胆盐、胰酶、胃酸等组成的胃食管反流物以气体、液体及吸入物的形式到达呼吸道上皮，对其造成损伤。体外实验证明[23]，呼吸道上皮暴露于非结合胆盐后成纤维细胞因子TGF－β表达水平上调。TGF－β通过其促纤维细胞增殖和细胞外基质合成的作用参与IPF疾病发生发展过程。联合应用促胃肠动力药来减少非酸反流或许可进一步控制IPF病情进展并对缓解咳嗽症状产生积极作用，但这仍需进一步临床试验结果证实。
5．遗传因素：
有文献认为[24]，黏蛋白Muc5B多态性启动子基因突变与IPF患者咳嗽严重性之间存在强相关性，含有突变的次要等位基因的IPF患者更易出现严重咳嗽症状。
6．合并症：
IPF患者多有吸烟史(约2/3)，除了合并GERD外，也常合并上气道咳嗽综合征(upperairwaycoughsyndrome，UACS)、慢性支气管炎、肺气肿或慢阻肺、气道高反应或哮喘、嗜酸性支气管炎及肿瘤等疾病，也常因合并高血压服用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，这些都是引起咳嗽的常见原因。临床观察发现[3]，具有明确间质性肺疾病诊断且伴有慢性咳嗽的患者中，54%的患者同时合并引起慢性咳嗽的其他疾病。因此，对于IPF咳嗽患者应注意这些合并症的影响。诊断IPF源性咳嗽应当是建立在详细询问病史、进行体格检查并除外其他可能原因的基础上的除外性诊断。
二IPF咳嗽的治疗1．IPF治疗：
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