检阅袁慧ST2的临床应用与展望

年美国心脏病学会（ACC）和美国心脏学会（AHA）心衰（HF）指南推荐：ST2为一个心脏纤维化的标志物，可以预测HF患者的入院和死亡几率。本文是首都医科医院检验科袁慧教授领衔的最新研究成果。

心血管疾病是严重影响人类健康的一类疾病，目前其诊断与治疗等方面仍需要大量深入细致的研究，以真正提高临床实践水平，提高患者的生存率。各种心血管疾病均有可能发展到终末阶段即心力衰竭（HF），其发病率和死亡率均较高。

临床上HF的症状和体征特异性较差，超声心动图、X线及有创血流动力学等辅助检查也有局限性，且受客观条件限制。因此，筛选灵敏特异的血清/血浆生物标志物，帮助临床诊断或鉴别诊断HF，是具有应用前景的研究方向。

本文综述生物标志物可溶性ST2（sST2）可能的临床应用，特别是在HF及缺血性心脏病中的应用。

ST2，也称为T1、IL1RL1或Fit1，是白细胞介素1受体/Toll样受体（IL-1R/TLR）家族的一员，年研究人员在对BALB/c-3T3细胞进行研究时发现了ST2，但一直未发现其配体。年，Schmitz等通过免疫共沉淀等实验才证明白细胞介素33（IL-33）是ST2的配体。

IL-33与炎症细胞膜表面的ST2L结合形成复合物后，ST2L的胞内结构域就会与接头蛋白髓样分化因子88（MyD88）结合，导致IL-1受体相关蛋白激酶1（IRAK-1）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-kB（NF-kB）调控信号为转导，诱导细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）1/2和p38MAPK激活，且增加IL-4、IL-5、IL-13分泌，引起辅助性T细胞2（Th2）型免疫应答。

血管紧张素2可影响心肌细胞的收缩力，加重心肌重构，进而加速HF。IL-33/ST2L信号通路可能通过抑制血管紧张素2的上述作用，从而发挥心血管保护作用。IL-33/ST2L信号通路能够降低NF-kB启动因子活性及NF-kB激酶抑制剂（IKK）磷酸化水平，从而抑制血管紧张素2通过NF-kB信号通路促使心肌肥大的效应。

ST2基因表达的蛋白产物主要包括sST2、ST2L两种亚型。sST2即可溶性ST2主要在肥大细胞以及辅助性T细胞（Th）类淋巴细胞表面进行表达，可分泌到细胞外，含有9个氨基酸组成的独特C端序列。ST2L亚型即跨模型ST2，由3个胞外的免疫球蛋白结构域、1个Toll/IL-1受体（TIR）胞内结构域和1个跨膜片段组成。它仅仅在肥大细胞和Th2细胞表面表达，而在Th1细胞及其他免疫细胞不表达。

ST2L多在与变态反应、自身免疫反应相关的细胞中有所研究。在心肌受到过度牵拉造成损伤的过程中大量sST2生成，并与IL-33结合，从而阻断完整的IL-33/ST2L信号通路发挥保护作用，导致心肌重构加速和心室功能障碍。

哮喘、肺炎、慢阻肺/支气管炎、恶性肿瘤、肺栓塞和HF等都会导致呼吸困难。

研究发现，根据症状推测为HF的患者sST2血清浓度明显高于症状非HF的患者。NT-proBNP的确比sST2更适合作为急性心力衰竭（AHF）的诊断标志物。Dieplinger等研究表明，sST2不能鉴别患者呼吸困难是由HF还是炎症性肺部疾病所致，因此限制了其鉴别诊断的应用。但是sST2似乎是更好的预后标志物，非AHF呼吸困难患者呈现高水平NT-prpBNP、低水平sST2。

将sST2与BNP或NT-proBNP联合检测能够更准确地鉴别出呼吸困难的高风险AHF患者。

呼吸困难患者无论HF与否，sST2浓度与超声心动图测量的多个常用参数具有相关性，并且是急性呼吸困难患者长期死亡率的独立预测指标。

急性失代偿心力衰竭（ADHF）是评价sST2诊断及预后价值的理想临床疾病。sST2是CHF患者死亡率的强力预测指标。

AHF多国观察性队列研究（MOCA）是一项国际合作性研究，结果表明生物标志物可以为ADHF患者的危险分层提供额外信息。sST2、肾上腺髓质中段肽（MR-proADM）、利钠肽、CRP联合传统临床指标可更好地预测ADHF患者短期及1年死亡率。

Breidhardt研究发现，ST2在AHF患者病情监测与个体化治疗中可能发挥作用，ST2的早期变化是1年死亡率的独立预测因子。

血浆ST2对那些NT-proBNP未准确预测的合并肾衰竭、肥胖的HF患者的HF严重程度的预测更有参考价值。ST2优于Galectin-3，Galectin-3联合传统临床危险因子（包括NT-proBNP）不能提供额外的预测价值。sST2的生物学变异比Galectin-3、BNP、NT-proBNP小，因此sST2更适合用于检测HF的长期风险，而Galectin-3更适合于心脏重构的诊断。

与ADHF患者数据一致，Bartunek等研究发现sST2血浆水平与左心室（LV）收缩功能不相关。不过，慢性心力衰竭（CHF）患者尤其是LV肥厚及/或主动脉瓣狭窄者，sST2水平与舒张期超负荷是相关的。ST2水平在中位数以上的患者，将来发生HF的风险明显增高，同时死亡的风险亦明显增高。

Ho等学者认为IL-33/ST2可能在动脉硬化的早期阶段发挥重要作用，因此研究了sST2与高血压并进展的关系。Ho等对受试者随访3年发现，sST2基线水平较高的个体发生高血压病的风险增加，表明sST2浓度可预测随着年龄增长及动脉硬化进展而发生的血压升高，有必要进一步研究IL-33/ST2信号通路影响血压变化的潜在机制。

综上所述，ST2的临床应用与BNP/NT-proBNP有很多相似之处，多数研究也将二者进行了比较，可以看出，还是存在一些细微的差别。

sST2究竟被称为“HF标志物”还是“心肌纤维化/心肌重构标志物”，更能体现其临床应用价值，尚需更多研究加以证实。此外，sST2只是目前所发现的众多心脏标志物之一，如何将sST2与其他标志物有机结合，构建更加行之有效的多指标模型用于指导心血管疾病的检测、诊断、治疗，可能是今后研究的重点与难点。

本文根据《中华检验医学杂志》年12月第37卷第12期《可溶性ST2在心血管疾病中的临床应用与展望》编辑完成，在此表示感谢！

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