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寻求对肺纤维化的突破

去年几十年,人类肺组织、肺扫描及该疾病患者纤维母细胞的研究在某种程度上推动了该领域对ipf病理的基本理解,而药物开发的焦点也发生了改变目前,研究人员意识到ipf最初是由纤维化驱动,而不是炎症,肺上皮细胞和成纤维细胞之间的异常串扰导致异常的成纤维细胞活化、失调的肝纤维化和肺组织重构

在ascend试验中,吡非尼酮明显延缓了平均6分钟行走距离的下降,改善了无进展生存期鼓舞人心的是,当2010年3期研究数据汇集最新结果时,这款药物用药一年时使1247名患者的总死亡率降低48%

然而,诊断及合适患者招募仍是一个急性间质性肺炎艰巨的挑战,因为许多其它的间质性肺疾病可能乍一看被认为是ipf在两款药物最近的临床试验中,一个在ipf方面有丰富经验的放射科医生小组审查了患者肺部ct检查结果这种方法有助于使假阳性诊断降到最低,而假阳性诊断被认为在之前的吡非尼酮试验中稀释了ipf患者人群“在招募患者阶段是一种挑战,但最近一切者得到了回报,”leff表示

“我想说,证明一款药物优于另一款药物的证据比较有限,” hunninghake表示说,她是美国马萨诸塞州的波士顿布莱根妇女的一名肺脏学家hunninghake未参与两款药物的临床试验

毫无疑问,最近的成功为打算解决这种挑战的研究者带来活力&ld肺纤维化是什么病quo;十年前,没有人进行ipf临床试验,”leff称“在这一领域,整体意识、兴趣已发生了很大的变化”

这款药物也仍在开发用于癌症治疗,包括非小细胞肺癌和卵巢癌nintedanib还以非受体酪氨酸激酶为靶点,如src家族酪胺酸激酶,但在ipf治疗上,对药物活性作用机制的真正作用仍不清楚

对肺纤维化的艰难探索

美国加利福尼亚洛杉矶西奈医学部主任noble参与了这三项临床试验他表示:“就主要终点和次要终点来说,三项试验均无任何问题”

两款药物均不能影响劳力性呼吸困难(ipf主要日常表现),尽管noble强调检测这种结局的措施不很精确

药物开发商之前曾认为炎症促使肺纤维化能活几年了ipf的产生,但抗炎临床试验相继失败特别是,ipf动物模型(最常见的是博来霉素诱导的啮齿动物纤维化)看到的病理学特征与患者的特征无法一一对应勃林格殷格翰研发nintedanib团队的人员认为,过去所用的基本科学和模型已将我们导向了一个错误的方向

毫无疑问,这些3期试验成功的最大价值因此可能在于它们将为未来的药物开发提供一种推动作用

ipf领域未满足的医疗需求同时蕴含着一个相当大的市场机遇:假定药物获得美国fda批准,biomedtracker分析师预测两款药物到2019年将会成为重磅炸弹级产品

noble赞同说:“我认为最初搭配使用其一是比较合理的,然后看疾病进展如何”对于一个除了肺移植和临达肺草怎么样终关怀之外基本没有治疗选择的一种疾病来说,药物选择成为了一种新的难题“对于将使用哪一款药物已经提出好多问题,我会说‘这难道是一个大问题吗?现在我们两款药物都使用! ’” noble表示说

ipf是一种肺部瘢痕化的进行性疾病,在确诊后的3-5年内,可导致肺功能丧失和死亡在intermune吡非尼酮的关键ascend试验及勃林格殷格翰nintedanib的inpulsis 1和inpulsis 2试验中,这两款口服小分子药物均使轻中度疾病患者的用力肺活量(fvc)下降率降低,在治疗52周时与安慰剂相比,fvc下降率降低程度大约在50%,fvc是肺功能检测的一种指标

仅仅是开始

延缓肺功能间质性肺炎如何治疗的下降对患者来说是重要的,这样两款药物本身将提供临床收益但用药患者仍会恶化,只是与不治疗相比慢的多“在某种程度上,药物效果将很难觉察到:在下降率方面你觉察不到相应变化,”hunninghake说

ipf几项固有的挑战可能导致intermune关键试验的失败举例来说,ipf是一种异质性疾病:患者以不同的速度恶化,并且稳定期时间不一“我们已经吸取了先前试验的教训,”intermune研发执行副总裁leff表示说对于ascend试验,研究人群比之前的试验更大

吡非尼酮的作用机制笼罩在更大的谜团中:这款药物抑制p38γ促分裂原活化蛋白激酶(mapk),并且转化生长肺纤维化还能活多久因子(tgfβ)合成水平降低,tgfβ是一种参与纤维化的信号分子,这一切似乎很重要,但它也抑制许多其它前纤维因子的作用,如小板源生长因子,并且它有抗炎作用“我们理解它的一些作用,但我们不知道深层次的真正分子机制,”leff表示说

“这些纤维母细胞是侵袭性的,”noble表示说“他们可以侵袭基质,与仅对慢性炎症刺激响应的细胞相比,纤维母细胞实事上更像是癌症细胞”有了这些知识,研究团队开始走向成功

在美国,吡非尼酮和nintedanib即将成为首批获准用于特发性肺纤维化的药物特发性肺纤维化(ipf)的治疗正达到一个转折点intermu肺纤维化早期症状ne的抗纤维化药物吡非尼酮和勃林格殷格翰的激酶抑制剂nintedanib于5月份均在《新英格兰医学杂志》及圣地亚哥举行的美国胸科学会会议上发布了阳性的3期试验结果,并且两款药物可能很快分别于2014年11月和2015年2月获得批准

尽管吡非尼酮和nintedanib未进行一对一的测试,但胸肺科已在开始提出问题:两款药物如何去对比?虽然两款药物均延缓肺功能降低达到了类似的程度,但潜在差异在次要终点开始出现

nintedanib是一种细胞内的多重酪胺酸激酶(包括血管内皮生长因子受体,纤维母细胞生长因子受体和血小板源生长因子受体)抑制剂尽管这款小分子药物最初是被开发为一款癌症治疗药物,但在发现这些受体的细胞信号通路参与ipf发病机制肺纤维化能治愈之后,这款药物被推进进入ipf研究

多条选择途径

:诚意

但这种进展也是有代价的:安慰剂对照试验将可能不再是一种选择,这提高了新药的门槛,增加了临床试验设计的复杂性“尚未启动其临床试验的公司将有点头疼,虽然他们试着去弄清楚,”bois预测说

leff认为:“鸡尾酒疗法可能是ipf未来的最终治疗方式”

“有一款药物已经是很棒,而有二款药物就是难以置信,”英国伦敦帝国理工学院呼吸医学教授bois表示说,他参与了两款药物的临床试验

药物开发商正针对大量不同靶点开发药物几个研究团体正在以白介素 13为靶点,白介素 13可刺激纤维母细胞产生tgfβ作为潜在肺纤维化治疗新方法的辅助治疗药物作用方式对nintedanib和吡非尼酮具有补充作用的药物也引起了注意,如百健艾迪的stx 100,这款药物与α5β6整合素绑定在一起,阻止其激活tgfβ,还有百时美施贵宝的bms ,它抑制溶血磷脂酸受体1,溶血磷脂酸受体1是一种参与纤维母细胞移行受体

吡非尼酮曾面临一个艰难的旅程,这款药物在2010年遭受到了一次挫折,当时它在一项3期试验中未能达到主要终点虽然这款药物基于另一项成功的试验于2011年在欧洲获批用于ipf,但fda拒绝了其2010年的首次申请,并要求其进行一项额外的3期研究

研究者还需要探索nintedanib和吡非尼酮对更晚期ipf是否有收益,晚期ipf在关键试验中曾被排除&ldqu肺纤维化治疗新方法o;这是一个非常重要且不确定的领域,不久将来两款药物都要回答这个问题,” hunninghake表示说

但最终的目标是中止甚至是逆转疾病“我认为逆转疾病过程是一个梦想,但也不是没有可能,” leff表示事实上,其它器官系统的纤维化(特别是肝脏)及自体免疫疾病引起的肺纤维化是可以被逆转的“我认为挑战是要切中足够的导致这种疾病过程的关键信号通路,”他表示说

尽管吡非尼酮和nintedanib有不同的作用机制,但两款药物均抑制了纤维化,这种属性似乎是其疗效的关键

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相比之下,nintedanib在其一项inpulsis试验中仅达了其主要的次要终点,即达肺草多少钱一盒首次急性发作时间和健康有关的生命质量(hrqol),当两项试验数据结合在一起时,均不能明显影响这些结局stowasser认为急性发作较小及hrqol问卷的局限性可能产生了变化的结果两项研究未能测试出对死亡率的影响,她表示说,尽管可以观察到有一种降低死亡率的趋势

总之,两款药物有很好的耐受性吡非尼酮在一些患者中可引起恶心和疹子nintedanib与62%患者的腹泻相关(相比之下,安慰剂组只有18%),但这导致的患者治疗中止率还不到5%