作者：罗晓青，向自武，周晓红，曹进（湖北医院病理科）郭永连（湖北医院泌尿外科）
来源：湖北医药学院学报
目的：探讨肾髓质癌临床病理学及分子生物学特征，提高对该肿瘤的诊断和鉴别诊断水平。方法：对1例肾髓质癌进行临床、病理组织学和免疫组化观察，并复习国内外相关文献。结果：肾髓质癌好发于青少年，组织结构多样，常见卵黄囊样、网状、微囊状、腺管腺泡状、实性巢状等7种排列；间质明显纤维化及大量中性粒细胞浸润；癌细胞高级别，胞浆嗜酸性，泡状核，核仁明显；免疫组化同时表达Cam5.2、EMA和Vim，局灶表达CK7，其余标记均为阴性，高分子量CK（34βE12）阴性有助于同肾集合管癌鉴别。结论：肾髓质癌是一种罕见的侵袭性强的恶性肿瘤，以细胞核高级别和组织结构多样性为特点，需与乳头状肾癌、肾集合管癌、肾横纹肌样瘤、肉瘤样肾细胞癌鉴别，早期诊断早期治疗是提高其疗效的关键。
肾髓质癌（medullarycarcinoma，MC）是年由Davia等首次报道并提出的一种肾高度恶性肿瘤，主要发生于青少年，生长迅速，预后差，临床及病理上极易误诊为其他肾恶性肿瘤。为提高认识，结合国内外文献对本院1例肾髓质癌的诊治分析如下。
1、临床资料
患者，男，18岁。因“左侧腰痛3月余、间断发热半月”于当地按“腰肌劳损等”治疗，效果不佳。逐渐出现腿痛。当地B超及CT示“左肾占位，左肾囊肿，腰椎异常”，本院MRI提示“S4，5及L1占位性病变并左肾下极占位”，考虑“左肾肿瘤，S4，5及L1转移癌”，遂收入院。无血尿及恶心呕吐，查体：左肾区及腰部叩击痛。CT引导下左肾及L1占位穿刺活检提示为“左肾癌伴L1转移”。于年9月28日在全麻插管下行左肾癌根治性切除术。
2、病理检查
2.1巨检
肾脏大小为13.5cm×7cm×6cm，切面见肾中央区5cm×5cm囊实性肿块，界限清楚，囊壁厚薄不一，囊内为出血坏死样物，部分区囊壁见2.5cm×2cm灰白灰黄结节，质地中等，有灶状出血。输尿管长3.5cm，管腔扩张，直径1.5cm。
2.2镜检
肾脏肿瘤被纤维组织分隔成不规则巢状，瘤细胞排列成实性片状，微乳头状，腺管状，偶见网状和卵黄囊样结构。间质明显纤维化并胶原变性，其内见较丰富中性粒细胞浸润，在肿瘤边缘近肾皮质处可见较多浆细胞和淋巴细胞浸润（图1）。瘤细胞大小不一，圆形、椭圆形、梭形或不规则形，胞浆多少不等，大部分瘤细胞胞浆嗜伊红色，有的胞浆内可见圆形空泡或泪滴状黏液；核圆形、椭圆形或不规则形，部分核偏位，似浆细胞样，核膜清晰，核染色质浓淡不一，部分瘤细胞核淡染呈空泡状，核仁明显，有的瘤细胞可见1～2个嗜酸性大核仁，核分裂象多见，常见病理性核分裂象（图2）。肿瘤组织内见有多灶性坏死并形成数个微小脓肿。输尿管内肿瘤形成巢状，未见乳头结构，瘤细胞异型性较大，核分裂象多见（图3）。
2.3免疫组织化学
瘤细胞弥漫表达低分子量角蛋白（Cam5.2）（图4）、上皮膜抗原（EMA）及波形蛋白（Vimentin）（图5），少数肿瘤细胞表达CK7和癌胚抗原（CEA），Ki67阳性率约为35%，而CD10、CD、CK20、PS、高分子CK（34βE12）（图6）均为阴性。
2.4病理诊断
左侧肾髓质癌，送检输尿管内见癌浸润。
2.5随访
患者术后因经济困难仅行常规化疗，疗效差，于术后6个月死亡。
3、讨论
3.1临床特征
MC极罕见，由Davis等[1]于年首先报道了一组非洲裔美国青年患者，截止年国外文献报道不足例，国内仅有少量报道[1-17]。该肿瘤主要发生于青少年，文献报道最小年龄为5岁，最大年龄为69岁，中位年龄14.8岁；男性多见，男∶女为1.7∶1。本例18岁，略大于文献报道中位年龄。肉眼血尿、季肋部或腹部疼痛、体质量下降和腹部包块是最常见症状，本例仅出现腰痛及发热，无肉眼血尿症状，极易误诊。MC无特征性的影像学改变，仅表现为肿瘤浸润性生长，肾体积增大，但外形无明显改变。肾盂造影常常肿瘤不显影，超声及CT检查提示肾中央占位，皮质和肾门处常有小的卫星结节，可伴有血管淋巴管内转移，同时可出现肝、肺、骨转移。MRI有助于发现转移性病变[3]。有研究认为肾盏扩张是MC影像学检查的特征性表现[2]。本例CT检查发现左肾下极及S4，5和L椎体占位，肾盏及输尿管扩张，胸片未见明显结节影，同文献报道相似[2-3]。肾髓质癌另一个重要临床特征是绝大多数患者都伴有镰状细胞病或镰状红细胞特征，Da-vis[1，5]认为它是第7种镰状细胞肾病（另外6种是年Berman等报道的，包括血尿、乳头坏死、肾病综合征、肾梗死、等渗尿和肾盂肾炎）。镰状细胞病（SickleCellDisease，SCD）又称镰状细胞贫血，是一种常染色体显性遗传血红蛋白（Hb）病，由于β-肽第6位谷氨酸被缬氨酸代替，形成镰状血红蛋白（HbS），取代了正常血红蛋白（HbA）所致，临床表现为慢性溶血性贫血、易感染和再发性疼痛危象，以致慢性局部缺血导致器官组织损害。可能由于镰状红细胞引起肾髓质慢性缺氧，血管内皮生长因子（VEGF）和缺氧诱导因子（HIF）表达上调，从而促进肿瘤内血管生成及肿瘤生长[5]。本例未发现实验室检查异常，未见镰状细胞改变。文献报道伴有镰状细胞病或镰状红细胞特征的患者几乎全部为黑人或有色人种，国外文献报道仅2例无镰状细胞病或镰状红细胞特征，而且全部为白种人[1-15]，提示这一特征与种族有关，SCD与MC发生发展的相互关系还有待于进一步研究。
3.2病理特征
肿瘤常累及一侧肾，以右肾多见；肿瘤多位于肾中央，直径4～12cm，平均7cm，提示肿瘤一般较大。病变主要位于肾髓质，常浸润肾盂、肾被膜及肾周软组织，有时肾皮质内可见卫星结节。肿块切面灰褐色，质地较韧或偏硬，常伴有出血坏死囊性变或灶性黏液变。本例肾髓质及肾盂均为肿瘤所占据，并侵犯肾皮质，切面呈灰黄色黏液样，质地中等，有灶状出血。组织学表现瘤细胞呈网状、卵黄囊样、片状、微乳头状排列，并可有微囊形成，还可呈实性排列，偶见腺管状和小梁状结构。间质明显纤维化及大量中性粒细胞浸润形成微脓肿是MC特征性改变，有别于肾盂癌和肾细胞癌[1-16]。Dvidson发现多数肾髓质癌伴有局限性肾盏扩张[5]。高倍镜下肿瘤细胞大小不等，圆形、椭圆形、梭形，胞浆嗜酸，核空泡状，核仁大而明显，核分裂象多见。部分病例可见鳞状上皮化生，一般无移行细胞癌成分。Wart-chow[6]报道了3例肾髓质癌的超微结构变化，胞质内的大囊泡里布满细长微绒毛，微绒毛内主要为密集的细丝，有的胞质内还有细颗粒及具有PAS活性的高电子密度物质，肿瘤细胞之间可见分化良好的桥粒和张力纤维束，肿瘤细胞底部可见分化较差的基底膜，而糖原和脂类明显缺失。
3.3免疫组化及分子生物学改变
肾髓质癌同时表达低分子量细胞角蛋白（CAM5.2、AE1/AE3）、EMA、Vimentin，HIF和VEGF弥漫表达，有时也表达CK7，部分病例表达CEA，UEA-1部分病例管腔阳性，高分子量细胞角蛋白（34βE12）阴性，不表达CD10、CD、PS、DES、S-及SMA[1-17]。本例免疫组化Cam5.2、EMA和Vim阳性，CK7和CEA局灶阳性，CK20阴性，重复作CK（AEI/AE3）皆为阴性，高分子量CK（34βE12）阴性，CD10、CD、CK20、PS、DES、αSMA均为阴性。Yang[7]利用cDNA芯片技术分析了2例伴有镰状细胞特征的肾髓质癌的基因表达，并与64例其他类型肾肿瘤的基因表达图谱进行了比较，结果发现了肾髓质癌特定的分子生物学标记，与肾盂和尿道部移行细胞癌密切相关，而与肾细胞癌无相关。由于肾细胞癌与肾髓质癌的基因表达方式明显不同，在治疗上肾髓质癌不应采用肾细胞癌的常规治疗，而应视为一种特殊的肿瘤进行治疗。Yang发现患者ll号染色体短臂末端存在β球蛋白基因，因而推测MC可能与11号染色体异常有关，表现为t（3:8）（p21:q24）。他还发现MC中巨噬细胞刺激因子1受体基因与血管生成相关基因表达也较其他肿瘤增高，提示二者可能与MC的发病有关。Stahlschmidt[8]报告了1例肾髓质癌可能与bcr/abl易位有关，并用免疫荧光技术发现22号和9号染色体发生bcr/abl易位。Schaffer[9]发现MC存在DNA重塑通路包括微管重组，并认为这是MC的主要发病机制。Cheng[10]发现RMC的侵袭性与INI1（hSNF5/SMARCBl/BAF47）表达缺失以及镜下出现横纹肌样细胞有关。此外Noguara-Irizarryu[11]报道在MC中有孕酮受体表达，提示可能存在一种新的治疗方法。最近Albadinen[12]用免疫组化和原位杂交技术发现肾髓质癌细胞表达拓扑异构酶2a，推测可能是转录或转录后调节引起。随访还发现拓扑异构酶2a蛋白表达水平与患者生存时间成反比。这是目前文献报道的关于MC的惟一具有临床治疗意义的特异性标志。Strouse[13]总结学者们基于对MC的分子机制的研究认为MC起源于肾盏的移行上皮。总的来说目前还未发现肾髓质癌的特异性分子生物学改变[7-15]。
3.4鉴别诊断
3.4.1肾集合管癌
肾集合管癌是一种起源于肾集合管上皮细胞的肿瘤，从青少年到老年均可发生，男性多见，其发病年龄较MC大，Srigley[16]报道其平均发病年龄为53岁。另外该肿瘤也不伴有镰状红细胞特征。集合管癌通常也位于肾髓质，切面灰白色，浸润性生长，中央有坏死。镜下常见不规则腺管状或乳头状结构，缺乏卵黄囊样、网状结构或弥漫梭形细胞区。典型的癌细胞呈鞋钉样，细胞界限不清，核异型性大，肿瘤间质纤维组织增生，伴浆细胞、淋巴细胞等炎性细胞浸润。Wartchow[6]认为电镜有助于MC与其他肾肿瘤鉴别，细长微绒毛、PAS活性高电子密度物质、特别是糖原和脂类明显缺失具有重要鉴别价值。免疫组化MC同时表达低分子量细胞角蛋白、Vim和EMA，而不表达高分子量细胞角蛋白（34βE12），有助于二者鉴别[1-5，7-18]。也有学者认为二者均起源于肾髓质远端集合管，免疫组化对于二者的鉴别价值不大[16]，WHO也认为MC属于高度侵袭性集合管癌，二者组织学起源、相互关系及鉴别尚有待于大宗病例更深入的研究。
3.4.2肾横纹肌样瘤
一种组织发生未定的高度恶性肿瘤，好发于婴幼儿，多＜3岁，肿瘤体积大，常＞10cm，易发生出血坏死，与正常肾分界较清晰。瘤细胞呈弥漫性或不规则巢状分布，细胞形态多样，大而多边形，胞浆丰富嗜酸性，似横纹肌母细胞，泡状核，可见嗜碱性大核仁，有的核周有空晕。胞浆内粉染微丝状/玻璃样包涵体是其重要特征，具有诊断价值。该肿瘤也缺乏卵黄囊样及网状结构，且不伴有镰状红细胞病。
3.4.3肉瘤样肾细胞癌
肿瘤起源于肾小管上皮，多发生于肾皮质，肿瘤体积较大时，可向肾髓质弥漫浸润。镜下，组织结构和类型呈多样性，瘤细胞常呈梭形细胞肉瘤样分化，间质可含有大量纤细的血管，炎性细胞浸润少见。多处取材或仔细寻找，通常可见透明细胞癌或其他肾细胞癌成分。免疫组织化学可表达CD10、PCK和Vim，与MC有部分重叠。而MC主要位于肾髓质，组织学以卵黄囊样、微囊状及腺管等7种结构为主，间质伴有显着纤维结缔组织增生及中性粒细胞等浸润。
3.4.4低分化肾盂癌
起源于肾盂移行细胞的恶性肿瘤，主要位于肾盂，可见乳头状、腺样及实性巢状结构，肿瘤细胞多边形或梭形，胞浆淡染，核染色较均匀，可见核仁，间质淋巴细胞和中性粒细胞浸润少，而MC主要位于肾髓质，可见卵黄囊样或网状结构，尤以间质明显纤维化及大量中性粒细胞浸润为特征。
3.5治疗及预后
MC对放疗、化疗以及生物免疫治疗等均不敏感，可能与就诊时已处于晚期及其对常规化疗药物耐药有关[14-17]。但Rathmeli[17]报道用高剂量氨甲喋呤、长春新碱、阿霉素和顺铂（MVAC）治疗3例MC患者，结果能将患者的生存期提高几个月。Yang[7]报道酪氨酸激酶抑制剂与血管生成抑制剂可能是MC两种潜在的治疗药物。Albadine应用拓扑异构酶2a抑制剂治疗3例MC患者，较其他常规化疗和不接受治疗的生存时间有所增加，表明拓扑异构酶2a有望成为肾髓质癌治疗的新靶点[12]。肾髓质癌一种高度恶性肿瘤，侵袭性强，进展快，早期易发生淋巴结、血行及肝、肺、骨等转移，95%患者就诊时已经出现转移。一般转移至肾上腺、腹膜后淋巴结、下腔静脉、皮肤、肺、肝及脑膜，骨转移也较常见。MC预后差，病死率高[1-12]，术后生存期为5～32周。文献报道中位生存期为明确诊断后15周，有报道[14]MC最长的生存期为15个月。本例患者入院时即发现椎体转移，因为经济困难术后仅对症治疗，生存期为16周。早期发现、早期诊断、早期治疗是提高该病生存率的关键，如出现全程无痛性肉眼血尿伴镰状红细胞特征应高度怀疑此病，临床上脱落细胞学检查及CT有助于提高诊断率。
参考文献：（略）
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