信涛
主任医师，教授，硕士生导师
哈尔滨医院肿瘤二科副主任
目前承担卫生部定向课题四项，吴阶平基金二项，黑龙江省重点攻关项目一项，黑龙江省教育厅课题一项，黑龙江省卫生厅课题一项。近5年国家级核心期刊发表论文20多篇，外文文章10篇其中SCI文章9篇。始终致力于肿瘤微小病变的检测和肿瘤靶基因检测并应用于肿瘤的精准治疗，精通各种脏器实体瘤的活检技术及实体肿瘤的射频治疗及抗肿瘤新药的研发
学术兼职
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向分委会常务委员
黑龙江省民族医药肿瘤专业委员会副主任委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）成员
中国医师协会中西医结合肿瘤分会委员
医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会化疗专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会肺癌专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会食管癌专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员
黑龙江省康复专业委员会委员
黑龙江省中医药抗肿瘤专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
卫生部十三五教材中西医肿瘤治疗学编委
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.netEGFR突变检测相关
对于EGFR-TKI治疗失败后的EGFR突变型肺腺癌，距离首次诊断的时间对TM二次突变发生频率的影响
背景：关于EGFR-TKI治疗失败的耐药机制，有半数的EGFR突变型NSCLC患者被报道产生了EGFRTM二次突变。然而，TM突变的预测标志物仍未知。
方法：我们回顾性地筛选了名在年至年期间EGFR-TKI治疗失败后接受了再活检的EGFR突变型肺腺癌患者。并在他们中检测与TM二次突变有关的临床相关因子。
结果：在这名患者中，90（67%）名女性，89（66%）名从不吸烟，并且年龄在35-84岁之间（平均年龄62岁）。其中有9名属于术后III期疾病患者，有95属于术后IV期疾病患者，31名属于术后的疾病复发患者。7名患者含有19外显子缺失，65名患者含有LR点突变。关于再活检的组织类型，25名患者为原发灶的再活检，44名患者为胸腔积液，11名患者为淋巴结活检，18名为肺转移灶的活检，37名为远处转移灶的活检。在EGFR-TKI治疗失败的68名（50%）再活检病例中证实有TM突变。尽管没有发现与获得性TM突变相关的临床特征，但是，从首次诊断到再活检的时间间隔显著影响了TM突变的发生频率：对于时间间隔分别为小于1年，1-2年，2-3年，3-4年，4-5年以及大于5年的，TM突变的发生率分别为36%（10/28），37%（14/38），45%（10/22），60%（9/15），62%（8/13），89%（17/19）。有趣的是，在9名接受再活检的患者中，有5名产生了反转性的TM突变状态，这5名中有4名在再活检前TM突变阴性，再活检后被证实发生了TM突变与TM突变阴性者相比，TM突变的患者EGFR-TKI治疗后能获得更长的总生存时间。（47.1个月[95%CI:37.3-NAvs31.7个月[24.0-37.8],P=0.）。
结论：距离首次诊断的时间越长，TM二次突变的发生频率越大。间隔一段时间后，重复再活检对于检测TM突变类型非常重要，尽管在之前的活检中TM突变为阴性。（翻译：哈尔滨医院信涛王静芳）
在EGFR靶向治疗后产生获得性耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者中出现的HER2扩增
背景：一代EGFR-TKIs以及利用双重的EGFR/HER2抑制剂的二代药物对于EGFR突变的NSCLC患者中均具有强大的治疗活性。HER2扩增已经被提出作为一代EGFRTKIs获得性耐药的潜在机制，我们分别评价了EGFR突变的NSCLC患者在获得性耐药前后的HER2扩增情况。
方法：活检组织来自转移性或疾病复发的产生EGFRTKIs获得性耐药的EGFR突变阳型肺腺癌患者，并且获取的是治疗前和耐药后的组织。HER2/CEP17比值以及平均HER2复制数量通过FISH进行检测。HER2蛋白的表达情况通过IHC进行评价。其结果依照年ASCO/CAP指南进行解释。
结果：共有83例EGFRTKIs治疗后获得性耐药患者入组，并对选自49名患者（33例女性，16例男性，27例从不吸烟或偶尔吸烟）的55个样本的HER2状态进行了分析。其中，44个样本来自于对厄洛替尼产生获得性耐药的患者，9个对阿法替尼联合西妥昔单抗治疗耐药，2个对阿法替尼单药获得性耐药。在对厄洛替尼获得性耐药的样本中，有3例（6.8%）被发现有HER2扩增，在这3例中，HER2扩增在治疗前处于低水平，获得性耐药后有2例发生了HER2扩增水平的增长。在进行阿法替尼+西妥昔单抗治疗的9例患者中，有2例（22.2%）在耐药后产生了HER2扩增，有1例在治疗后产生了复制数的4倍增长。而在阿法替尼单药治疗的2例患者中没有出现HER2的扩增。结果见下表。
结论：我们推断HER2扩增可能是厄洛替尼和阿法替尼联合西妥昔单抗的耐药机制。其中在对这两种治疗获得性耐药的患者中，有6.8%和22.2%的比例分别产生了HER2扩增。这些结果提示我们，对于含有HER2改变的EGFR突变患者，HER2靶向治疗值得进一步探索研究。
编号
治疗类型
治疗总星期
HER2复制
HER2:CEP17比值
HER2表达
TM
MET
1
治疗前
厄洛替尼治疗后
28.7
6.7
12.8
2.8
8.0
2+
3+
-
-
NA
-
2
治疗前
厄洛替尼后
.3
4.2
13.6;3.6*
2.6
6.0;1.4*
2+
3+
-
-
NA
-
3
治疗前
厄洛替尼后
25.7
12.6
9.5
3.3
2.6
3+
3+
-
+
NA
-
4
治疗前
阿法替尼联合西妥昔单抗后
8.0
4.4
17.5
1.6
6.6
0
3+
-
-
NA
-
5
治疗前
阿法替尼联合西妥昔单抗后
33.4
NA
5.3
NA
2.1
NA
NA
NA
+
NA
-
*发现两种细胞群
（翻译：哈尔滨医院信涛王静芳）
TP53突变在预测TKI治疗EGFR突变型NSCLC患者反应性中的作用
背景：EGFR突变的NSCLC患者对TKIs治疗敏感。然而，大约20%的EGFR突变患者发生了对TKIs的耐药。我们分析了TP53突变对TKI一线治疗EGFR突变型NSCLC患者的反应性的影响。
方法：例接受了TKI一线治疗的EGFR突变型NSCLC患者入组。不同的TP53突变类型被发现与疾病控制率（DCR:[CR]+[PR]+[SD]）、PFS、OS有关。
结果：37例（30%）患者中发现TP53突变，其中10例（27%），6例（16%），9例（24%），12例（32%）突变分别发生于5,6,7,8号外显子。另外，24例为混合性突变，13例为非混合性突变。TP53突变患者的DCR为70%，TP53野生型患者的DCR为87%，（RR：3.17[95%CI1.21-8.84],P=0.）。值得注意的是，与TP号外显子野生型患者的87%的DCR相比，TP号外显子突变患者的DCR为42%（RR9.6[2.71-36.63],P0.）。非混合性TP53突变的患者的DCR为67%，而TP53野生型/混合性突变的患者的DCR为87%（RR3.27[1.14-9.12],p=0.）。与其他患者相比，TP号外显子突变者有更短的中位PFS（4.2vs12.5[p=0.]）和OS（16.2vs32.3[p=0.]），考虑到EGFR19外显子缺失的患者，这些区别就变得有意义了。（PFS4.2vs16.8[P0.];OS7.6vs不到7.6[P=0.]）。COX回归分析表明在这些患者中，与野生型相比，TP号外显子突变与疾病复发（HR6.99[95%CI2.34-20.87],p0.）
或死亡（HR4.75[95%CI1.38-16.29],p=0.）高风险有关。
结论：TP53突变，尤其8号外显子突变，以及非混合性突变减弱了患者对TKI治疗的反应性，并导致EGFR突变型NSCLC患者的预后更差，尤其是在含有19外显子缺失的情况下。这些结果强调肿瘤抑制基因在决定患者对TKIs治疗的反应性中的重要性。（翻译：哈尔滨医院信涛王静芳）
对比从未/轻度吸烟者与吸烟者在KRAS突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的基因组复杂性
背景：在非小细胞肺癌中KRAS是最频繁突变的致癌基因，此类肿瘤缺乏有效的靶向治疗。不像其他激活的癌基因与从未/轻度吸烟者（NS）有关，KRAS突变在从未/轻度吸烟者与吸烟者中均被发现。然而，吸烟状态与KRAS突变的肿瘤基因组复杂性的关系不明确。
方法：针对来自我们机构的下一代测序（NGS）数据确定KRAS突变的非小细胞肺癌。应用临床和基因组分析所有患者，包括吸烟史10包/年者（NS）和重度吸烟者（HS）（40包/年）。费希尔确切概率法是用来比较基因突变的频率，曼-惠特尼检验是用来比较群组间总变异的分布。结果：22名吸烟史10包/年者和44名重度吸烟者被评估入组。在吸烟史10包/年群组中，中位年龄是64.5岁，17/22是女性（77%），21/22是腺癌（95%），以及有限的KRAS变异（G12A=3,G12C=6,G12D=11,G12V=2）。在重度吸烟者群组中，中位年龄是62.5岁，25/44是女性（57%），43/44是腺癌（98%），以及广泛的KRAS变异(G12A=2,G12C=20,G12D=4,G12R=1,G12S=1,Q61L=1,G12V=7,Q61H=3,G13D=5)（在群组间变异分布p=0.）。同吸烟史10包/年者(28/44,64%)相比，重度吸烟者(11/22,50%)更有可能被诊断为四期疾病。同吸烟史10包/年者(28/44,64%)相比，伴随着增加的总核苷酸变异（中位数=10对比5，p0.）来自重度吸烟患者的肿瘤在基因上也更为复杂。重度吸烟的肿瘤患者更有可能：a）并发有害突变或者在TP53或STK11的2位点-复制缺失（25/44,57%对比从不/轻度吸烟肿瘤患者6/22，27%)（p=0.04），b）并发有害突变/在1肿瘤抑制（TS）的2位点-复制缺失/肿瘤（TP53,STK11,APC,CDKN2A/B,RB组)(15/44,34%对比1/22,5%)(p=0.01）。最终，四期疾病的重度吸烟患者中位总生存期为9.0个月，从不/轻度吸烟患者中位总生存期为14.9个月。结论：来自重度吸烟、KRAS突变的非小细胞肺癌患者的基因组图不同于从不/轻度吸烟患者，
包括增加的总变异和肿瘤抑制缺失的频繁发生。这些差异表明在KRAS突变非小细胞肺癌的大背景下，从不/轻度吸烟肿瘤患者KRAS突变可能是遗传学上截然不同的组群。（翻译：哈尔滨医院：信涛韩楠楠）
靶向测序检测Ⅰ期非小细胞肺癌患者的循环肿瘤DNA
背景：最近一些研究显示从外周血中分离出的循环肿瘤DNA（ctDNA）可作为检测原发肿瘤基因突变的替代原料；然而，大多数先期研究将注意力集中在晚期癌症上，几乎没有在早期肺癌检测ctDNA的研究。
方法：我们设计了一项前瞻性研究（NCT）来评估经手术治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者血液检测的敏感性、特异性，并比较组织肿瘤DNA（tDNA）与血浆ctDNA临床特点的一致性。术前收集血浆样本及新鲜组织肿瘤，使用个体化基因测序仪（PGM）及AmpliSeqCancerPanel进行靶向测序。
结果：共检测对比了46例Ⅰ期非小细胞肺癌患者的tDNA与ctDNA。在整个研究中，一组基因，包括常见的驱动突变如EGFR，KRAS，PIK3CA以及其它相对少见的突变，检出的一致性为69.36%，敏感性与特异性分别为78.57%与55.56%。在Ⅰa期样本中，检出一致性为66.67%，敏感性为76.74（95%CI:49.76%-92.18%），特异性为53.85%（95%CI:26.12%-79.6%），阳性（血浆）预测值为68.42%（95%CI:43.5%-86.44%）。相对的，Ⅰb期样本的一致性为75%，敏感性为81.82%（95%CI:47.76%-96.79%），特异性为60%（95%CI:17.04%-92.74%），阳性预测值为81.82%。血浆ctDNA的阳性预测值要高于目前早期非小细胞肺癌肿瘤标记物（CA，CA19-9，CEA，CYFRA21-1，NSE）的。ctDNA浓度与肿瘤侵袭密切相关。
结论：本前瞻性研究证明了靶向测序检测Ⅰ期肺癌患者血浆ctDNA的可行性，证实了靶向测序ctDNA在早期非小细胞肺癌管理中的潜在效用。
（哈尔滨医院信涛宋晓薇）
EFIRM液体活检（eLB）检测非小细胞肺癌中有意义的突变
背景：在临床实践中，液体活检检测非小细胞肺癌中有意义的突变主要是基于数字化液滴PCR（ddPCR）和/或新一代测序（NGS）技术，其与基于组织的基因分型一致性为70-80%。允许%一致性检测（敏感性）的技术将为肿瘤特定指纹（特异性）提供极致的互补以对肿瘤进行明确的检测，而这种检测是非侵入性的。电场诱导释放和测量（EFIRM）实现了这个平移的、临床的目标。
方法：一项入组了37名非小细胞肺癌患者的双盲研究在中国的三个肺癌中心进行（SLCI/四川，JCH/南京，HCH/河南）。每一患者均收集活检或手术前后的唾液和血浆。移除、遮蔽样本的代码。组织经Cobas（RocheMolecularSystems）分型为EGFRLR和19外显子缺失型，而唾液和血浆用eLB检测相同的EGFRTKI敏感突变。结果发送到MD安德森癌症中心通过Cobas的组织基因分型数据进行一致性分析。
结果：在这项双盲研究中，以肿瘤组织（手术/活检）的基因分型作为金标准（Cobas），eLB准确地预测了37位患者手术/活检前后唾液的EGFR19外显子缺失和LR的状态（AUC=1.0）。37位患者手术/活检前后的血浆经eLB检测，AUC=1.0是19外显子缺失，AUC=0.96是LR。对于LR，唾液中的信号较血浆中的信号清晰。对于19外显子缺失，血浆和唾液中的突变型和野生型均完全分离。前、后唾液的相关性分析很完美（(0.82和0.95），前、后血浆略低（0.70和0.93），但仍是一个很高的值。
结论：这项研究证实了eLB检测非小细胞肺癌患者活检前后血清和唾液样本有意义的EGFR突变的一致性。
（哈尔滨医院信涛宋晓薇）
MET14外显子变异的例含多种组织学类型肺癌的综合基因分析
背景：MET外显子14改变（METex14）最近被发现是MET酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗后肺癌的一个潜在的驱动基因改变（PMID：，）。然而，一大类含METex14改变的肺癌病例尚未见报道。方法：应用杂交捕获的综合基因分析（CGP）方法研究临床治疗过程中获得的例FFPE肺癌标本。结果：METex14改变发生在例（2.7％）肺癌标本包括：肉瘤样的（7.7％），腺样鳞状（7.2％），组织学未另作规定（NOS）（3.0％），腺癌（2.9％），鳞状细胞（2.1％），大细胞（0.8％），和小细胞（0.2％）。腺泡特征存在于24％的METex14样本。METex14患者的中位年龄为73岁（范围：43-95），其中60％为女性。在这些METex14改变的含有不同组织学的肺癌中未发现明显的病人特点差异。在个METex14病例中发现六例（2％）泛素化障碍METY3突变。剪接位点的碱基取代（49％）是最常见的METex14改变。伴≥6拷贝和≥10拷贝的MET扩增（METamp）分别为METex14病例的15％和8％。伴有MDM2，CDK4，或EGFR扩增的分别为METex14病例的35％、21％和6.4％，及伴KRAS基因突变的为3％。有一个病例，EGFRGA，BRAF、GV和EML4-ALK与METex14都有改变。在METamp和非METamp的METex14病例间没有显著的可获得的临床差异及METTKIs治疗反应的差异，并且在这两个亚群均可见METTKIs治疗的多方面有效性，观察MET的TKI治疗，其中包括一例克唑替尼治疗最初不能手术的肿瘤成功切除，且病理评估显示只是发生广泛的纤维化。结论：METex14改变占所有检测的肺癌样本的2.7％。杂交捕获的CGP应用于检测非小进行细胞肺癌患者的METex14改变，不论年龄，性别或组织学，可确保这些患者从METTKIs治疗中获益。（哈尔滨医院信涛范承娟）
可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的下一代基因测序（NGS）：治疗的意义。
背景：肿瘤分子属性是指导晚期肺腺癌（AC）治疗的标准，但在早期非小细胞肺癌不作为常规应用。临床试验仅开始测试这个方法在术后辅助治疗的作用。在系统的获得术前同意及肿瘤/血液标本后，我们分析了可切除的非小细胞肺癌分子属性数据以强化临床试验的参与和设计。
方法：年开始的可切除非小细胞肺癌前瞻性基因组分析使用的是MSK-IMPACT，这是一种多路NGS分析，能检测出种（V1）或种（V2）癌症相关基因的碱基置换、短的插入缺失突变、复制数变异及选择基因重排。突变频率按组织学总结（腺癌或鳞癌）。腺癌进一步按组织学优势分为好的（鳞屑的，低侵袭性肺癌）、中等（腺泡的，乳头状突起）、不良预后（微乳头，实体）。
结果：名连续的患者共有个肿瘤（4人同步发现另一肿瘤）；中位年龄是67.8；80（67%）名女性；96人（81%）是高加索人，5人（4.2%）是亚洲人；15人（13%）从不吸烟，中位吸烟量为26包/年；98（80%）；病理分期为Ⅰ/Ⅱ的有人（84%）。60名腺癌患者（59%）有多重突变，主要有EGFR+TP53和KRAS+STK11。
结论：初步经验显示在可切除的非小细胞肺癌中，高频率的多个靶向基因突变可以用来指导适当的辅助性治疗。
突变
所有腺癌
（N=；83%）
腺癌好
（N=14；14%）
腺癌中等
（N=59；58%）
腺癌不良
（N=26；26%）
鳞癌
（SCC）（N=12；10%）
EGFR
28(28%)
3(21%)
22(37%)
3(12%)
1
KRAS
45(44%)
6(43%)
25(42%)
13(50%)
1
ALK
3
0
0
2
0
ROS1
3
1
1
0
0
BRAF
8
3
3
2
0
RET
5
1
1
3
0
METex14
3
1
0
2
0
METother
6
0
3
3
0
ERBB2
0
0
0
0
0
TP53
42(41%)
3(21%)
25(42%)
13(50%)
10
STK11
22(22%)
1(7.1%)
14(24%)
6(23%)
1
Rb1
5
1
2
1
1
PTEN
1
1
0
0
1
P1K3CA
8
1
5
2
1
（哈尔滨医院信涛宋晓薇）
IonPGM与AmpliSeqCancerPanel靶向测序非小细胞肺癌患者循环肿瘤DNA和肿瘤组织多基因检测的比较
背景：循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种非侵袭性评估，可作为检测肺癌患者基因突变的替代方法。然而，早先的研究应用多种检测方法却只对一小部分基因进行了分析，如EGFR和KRAS。在大量基因中评价肿瘤组织DNA（tDNA）与血浆ctDNA突变一致性的可行性有待评估。我们使用了一种相对低廉的靶向测序方法来分析比较肿瘤组织与血浆的基因突变情况。
方法：名非小细胞肺癌患者在接受治疗前采集新鲜肿瘤组织，外周血淋巴细胞和血浆样本。我们使用IonPGM和AmpliSeqCancerPanel对样本的tDNA和血浆ctDNA进行匹配，以配套的白细胞DNA作对照，IonPGM和AmpliSeqCancerPanel覆盖了50个致癌基因和肿瘤抑制基因的个突变热点位点。
结果：分析组非小细胞肺癌的样本，组样本的tDNA有一个或多个我们所筛查的50基因的突变。所有tDNA与血浆ctDNA的突变中，最多见的是单核苷酸多态性（SNPs）（分别为例和例）；插入和缺失在tDNA突变为31例，在血浆ctDNA突变为28例；多核苷酸多态性在tDNA突变为1例，在血浆ctDNA突变为2例。EGFR是最常见的突变，在tDNA为60例，在血浆ctDNA为54例。整体研究的一致性为70.66%，血液检查的敏感性与特异性分别为77.53%和62.82%。Ⅰ期患者的一致性、敏感性和特异性分别为62.32%、68.42%、54.84%，Ⅱ期患者的分别为68.00%、81.82%、57.14%，Ⅲ期患者的分别为80.36%、85.19%、75.86%，Ⅳ期患者的分别为76.47%、,84.62%、50%。
结论：使用IonPGMandAmpliSeqcancerpanel对非小细胞肺癌患者进行靶向测序，检测出的血浆ctDNA突变情况与原发肿瘤的突变情况高度一致，即使在早期患者中仍可见同样结论。这种方法容易实施，并实现临床标准化使用。（哈尔滨医院信涛宋晓薇）
针对RET重排的药物
凡德他尼应用于RET重排的非小细胞肺癌（NSCLC）的II期开放单臂临床研究：Luret研究。
第一作者：TakashiSeto，国家癌症中心，福冈，日本。
研究背景:在年RET融合被确定非小细胞肺癌新的驱动基因，在所有非小细胞肺癌中的发生率为1-2%。凡德他尼是一种多靶酪氨酸激酶抑制剂，具有RET激酶活性。
方法：这是一个多中心，单臂二期研究，评估凡德他尼治疗既往化疗失败、RET重排的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。凡德他尼口服mg，每日一次，28天一个疗程。RET融合阳性患者基因筛查在日本家机构的全国性的基因组筛选网络LC-SCRUM-Japan进行。主要终点为由独立评审委员会判定的客观反应率（ORR）。这次研究有17例患者符合条件的，ORR30%认为是无效的，60%认为是有效。（单侧α=0.05，β=0.2）
结果：从年月2至年3月，LC-SCRUM-Japan对例晚期非小细胞肺癌无EGFR突变的患者进行筛选，鉴定出34例（2%）RET重排的非小细胞肺癌患者，其中共有19例（10KIF5B-RET，6CCDC6-RET，和3未知RET）入组，研究中纳入了17例符合分析条件的患者。中位年龄为59（范围41-80岁），女性74%。所有患者均为腺癌和68%不吸烟者。63%的患者曾接受过2次或更多的化疗（范围1-12次）。17患者中，客观缓解率为53%(90%CI,31to74)，9例患者部分缓解率达到了预期研究终点，疾病控制率为88%。中位无进展生存（PFS）为4.7个月（95%CI，2.8-8.3）。根据RET融合亚型，ORR和PFS分别为83%（5/6）和8.3个月(CCDC6-RET）对比20%（2/10）和2.9个月（KIF5B-RET）。
中位总生存期为11.1个月。凡德他尼的安全性与之前报告类似。其中最常见的G3/4不良反应有高血压（58%）、皮疹（16%），腹泻（11%）、和QTc间期延长（11%）。
结论：凡德他尼在晚期RET重排非小细胞肺癌患者中表现出明显的抗肿瘤活性，特别是CCDC6-RET亚型显示对凡德他尼更高的敏感性。临床试验信息：umin000095。（哈尔滨医科大学附属二院信涛刘颖译）
MDM2扩增介导RET重排肺癌患者对卡博替尼耐药
背景：RET阻断剂卡博替尼对RET重排的肺癌患者具有良好疗效，此前我们报道了一项正在进行2期临床研究，其中卡博替尼的总有效率为38%，这表明有一部分肿瘤存在原发耐药。而且，起始有效的患者最终不可避免地会产生继发耐药。目前我们对卡博替尼耐药的分子机制知之甚少。
方法：选取参加我们的2期临床研究（NCTO）的入组患者或非入组的RET重排的肺癌患者，接受卡博替尼治疗，将其治疗前后的活检标本进行配对。采用广谱的以杂交捕获为基础的第二代测序技术检测治疗前后肿瘤组织基因组的共存改变。用卡博替尼和MDM2阻断剂AMG和RG治疗RET重排的细胞系和移植瘤模型。
结果：用第二代测序技术对16例治疗前样本和6例卡博替尼治疗后样本进行检测。结果显示，在治疗前肿瘤组织中，De-novoMDM2（p53拮抗剂）扩增和TP53突变占8/16（50%）。获得性MDM2扩增见于2/4（50%）的卡博替尼治疗后患者，同时，相应患者发生了获得性耐药。在另一个包含例患者的独立研究中，第二代测序技术检测发现，约20%的肿瘤患者同时存在MDM2扩增和RET基因融合（P0.01）。一例TRIM33-RET融合基因阳性的患者在接受卡博替尼治疗后出现进展，并发生获得性MDM2扩增。我们利用该患者建立起一个肿瘤细胞系和移植瘤模型。MDM2抑制剂可以抑制该细胞系的生长（IC.07uMAMG,0.02uMRG），增加p53依赖的基因表达，还可以通过p53和PUMA依赖的途径激活caspase3/7。应用AMG或RG治疗移植瘤模型，可以使肿瘤体积减少60-90%。在抑制肿瘤生长方面，联合应用卡博替尼和AMG要比单用其中任何一种药物更有效。CCDC6-RET转导的表达于NIH-3T3细胞的异位MDM2可以减低肿瘤对卡博替尼的敏感度。
结论：MDM2扩增可能是卡博替尼原发或继发耐药的潜在机制。MDM2抑制剂有可能成为临床靶向治疗的可行方案。（哈尔滨医院信涛张世军）
RET基因融合的晚期非小细胞肺癌联合应用RET抑制剂凡德替尼和mTOR抑制剂依维莫司显示出显著的全身及中枢神经系统疗效
背景：RET基因融合（RET+）见于1%的非小细胞肺癌，并扮演着驱动基因的角色。RET阻断剂凡德替尼和卡博替尼在RET+患者中具有显著的抗肿瘤活性。然而单药治疗很快就会出现耐药。为了确立更多的有效药物在该类患者治疗中的地位，我们观察了将凡德替尼与mTOR抑制剂依维莫司联合应用的疗效（NCT）。
方法：分别用凡德替尼或依维莫司单药处理和联合用药处理表达CCDC6-RET融合蛋白的LC-2/ad和TPC1（甲状腺乳头状癌）两个细胞系后，在体外检测细胞增殖活性，并用免疫印迹法检测蛋白的磷酸化水平。凡德替尼和依维莫司每天一次口服，28天为一疗程。疗效评价采用RECIST标准。收集至少50ngDNA,采用FISH法或第二代基因测序法检测RET融合基因。
结果：在体外，凡德替尼抑制了CCDC6-RET的磷酸化，并通过MAPK阻断信号传导，对p70-S6激酶和S6核糖体蛋白的磷酸化只有轻微抑制作用。然而，依维莫司可以显著降低mTOR效应分子的活性，而对MAPK没有作用。凡德替尼或依维莫司单药治疗均可抑制LC-2/ad和TPC1细胞系增殖，但是联合用药要优于单药。该试验纳入13例Ⅳ期非小细胞肺癌患者，平均年龄62岁(21-75岁)，其中5例（38%）男性患者。常见不良反应包括:1-3度腹泻（7，54%）；1度粘膜炎（5，39%）。第二代基因检测发现6例患者RET融合基因阳性（KIF5B-RET,4；CCDC6-RET,2），另有2例患者，FISH法检测RET融合基因阳性，而第二代基因测序法检测结果为阴性。在这些非小细胞肺癌患者中，最佳反应为部分缓解(PR)（83%），稳定(SD)(n=5；38%)。在这6例RET融合基因阳性的患者中，5例获得PR(83%),包括1例发生卡博替尼进展的患者；1例获得SD(16%)，其肿瘤减小24%。RET+与临床疗效相关（P=0.，RET+与RET-患者部分缓解率相比）。联合用药在发生脑转移的RET+患者中显示出对中枢神经系统的显著疗效(3/3，%)。
结论：凡德替尼和依维莫司对RET重排的非小细胞肺癌患者具有良好疗效，经第二代基因测序法确定的6例RET+非小细胞肺癌患者均有效果（6/6，%）。对发生中枢神经系统转移的患者及卡博替尼耐药的患者均有抗肿瘤活性。进一步研究有待进行。相关临床试验信息来源于：NCT。（哈尔滨医院信涛张世军）
RET基因重排肺癌患者的RET抑制治疗：来自一全球临床注册试验的结果
背景：通过前瞻性由罕见的基因改变驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床试验，可以提供靶向治疗反应的全面信息。我们报告RET重排非小细胞肺癌的一全球注册试验的结果，这是目前基于RET靶向治疗的最大样本量数据的结果。方法：由一个全球性、多中心胸部肿瘤学家组确认入组病人。经当地批准的IRB方案。入组条件包括确诊的非小细胞肺癌患者，并且FISH、RT-PCR或NGS检查确认RET基因重排。匿名数据（年龄，性别，吸烟，组织学，分期，全身治疗，生存期）由中心进行收集并且由另外一统计学家分析评价。在分析已知靶向RET多激酶抑制剂治疗的患者时，主要终点是最佳客观缓解率（RECIST）。结果：来自美国、亚洲和欧洲的个具有RET重排的NSCLC患者患者入组。诊断时中位年龄为61岁（范围：28-89），52％为女性，62％为不吸烟者，97％为腺癌，91％为III/IV期疾病。41个病人（31％）接受了RET抑制剂治疗：卡博替尼（14）、凡德他尼（11）、舒尼替尼（10）、索拉非尼（2）、艾乐替尼（1）、乐伐替尼（1）、尼达尼布（1）和帕纳替尼（1）。大多数患者在三线治疗时接受RET抑制剂（范围：1-8线）。中位PFS为2.9个月（95％CI：1.3-5.6），OS6.8个月（95％CI：3.9-14.3），中位治疗持续时间2.2个月（范围：0.5-12.2）。8个病人仍在治疗。通过系列影像检查后RECIST评估的35个患者，ORR为23％（1CR，7PR，12SD，14PD，1不可测量）和DCR57％。卡博替尼和凡德他尼的ORR（DCR）分别为31％（62％）和18％（46％）。没有非预期的不良反应发生。结论：RET抑制剂在RET重排非小细胞肺癌的一定比例病人中有效。这与正在进行的一个卡博替尼的二期临床试验结果一致（Drilon，ASCO）,这一比例比EGFR突变和ALK重排非小细胞肺癌靶向治疗的有效率低。今后需要新的策略和对肿瘤生物学和治疗反应的进一步理解。（哈尔滨医院信涛范承娟）
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