肺神经内分泌肿瘤
月下荷花
肺神经内分泌肿瘤（PNET）是一类相对少见的肿瘤，起源于肺的神经内分泌细胞（NEC，有分泌功能、可摄取脱羧酶及胺前体）。美国的Dincer博士在JBroncholInterventPulmonol杂志上对其作了全面描述。
WHO将PNET分成四个亚型，低级别（典型类癌，TC）、中等级别（不典型类癌，AC）、高级别的大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和小细胞癌（SCLC）。PNET占所有肺肿瘤的25%，SCLC是常见的类型。
临床表现
与其它非PNET肿瘤的临床表现一致，因其具有分泌功能，故可能有类癌和库欣综合征表现。15%的TC可发生转移，典型的转移位置是肝、骨、肾上腺和脑；20%的AC可发生转处转移，5年生存60%。影像学多为中央型，部分可有钙化，除了AC，多数PNET有FDG-PET摄取活性。免疫组化具有特异的神经内分泌标志，如神经烯醇化酶、嗜铬蛋白、突触素和CD56/NCAM等。可以有P53基因点突变，但各个亚型中发生比例并不相同。分类1.神经内分泌细胞过度增生（NECH）指NEC单个、成簇或线性排列，局限于基底膜内。NECH是非特异性组织学结果，但可导致微瘤。2.微小瘤类癌微瘤不同于NECH，NECs穿透了基底膜，形态与TC一致，≤５毫米，气管肺泡周围结节样聚积，伴基质纤维化。单个微瘤多为偶然发现，多个微瘤或是弥漫神经内分泌细胞过度增生不常见。同弥漫特发性NEC过度增生不同，微瘤通常无症状，常认为是良性改变，但极少数情况下可有不典型增生和区域淋巴结转移。3.弥漫特发性肺神经内分泌细胞过度增生（DIPNECH）DIPNECH特征是多个或单个NEC弥漫性增殖，在支气管上皮内呈小结节（神经内分泌小体）或线性增殖。DIPNECH患者表现为隐匿性咳嗽或缓慢进展的呼吸困难，与细胞增殖和神经内分泌肽释放有关。Aguaya在年首次描述了6例DIPNECH，患者无吸烟史，具有相同临床、影像学和肺功能改变。WHO认为DIPNECH是类癌前体，更常见于非吸烟女性。多个微瘤和DIPNECH可见于以下3种情况：（1）慢性肺损伤，很少进展为类癌肿瘤；（2）DIPNEC，可进展为TC、AC，主要见于女性；（3）NECH和微瘤共存，常见于类癌肿瘤切除者。作为侵袭前损害，微瘤和DIPNECHS可能进展为类癌，但不会进展为高级别神经内分泌肿瘤，LCNEC或SCLC。
4.类癌肿瘤
90%的类癌位于消化道，也可发生于肺、胸腺、气道和卵巢。气道症状为非特异性，常为影像学偶然发现，可产生库欣综合征。类癌综合征偶与MEN1相关，散发病例与11q13的MEN1基因杂合性缺失有关，AC中66%%、TC中47%存在11q缺失。5.LCNECLCNEC是分化差的高级别神经内分泌肿瘤，形态上介于AC和SCLC间，主要影响男性，发病高峰60岁，占所有肺神经内分泌肿瘤的20%，预后不及类癌肿瘤，5年生存13%-45%。诊断主要依据组织细胞学、免疫组化和电镜。WHO的LCNEC的组织学标准：高有丝分裂率（10/10HPF）、坏死、细胞特征不同于SCLC、至少一个神经内分泌肿瘤标志阳性。LCNEC和AC间的区别是有丝分裂的频度更高和更低的核浆比。LCNEC的影像学结果为非特异性的，PET数据几乎缺乏。6.PNET和类癌综合征的生物学行为PNETs的生物学行为涵盖内容很多，包括合成分泌肽段激素和神经胺如ACTH、褪黑素等。支气管类癌肿瘤极少伴有类癌综合征，类癌综合征表现为腹泻、潮红、喘鸣和类癌心脏疾病，后者多见于肝转移者，有症状患者5-HIAA多增高。库欣综合征是异位产生ACTH的结果，此外SIADH综合征也较常见。肺神经内分泌肿瘤的治疗肺神经内分泌肿瘤的临床行为与恶性程度相关，如惰性的或快速致死性的。鉴别不典型类癌、典型类癌或是LCNEC、SCLC在临床上很重要，因为治疗选择不同，预后不同。类癌患者的5年生存率平均为87%，而SCLC只有2%。1.DIPNECHDIPNECH是增殖性疾病，但尚无一致数据表明其需要化疗。有气道阻塞者，推荐吸入或全身性应用糖皮质激素；无症状态者只需观察，为了避免发展成为类癌还可考虑手术切除。
2.类癌肿瘤大小、位置、组织学特征、分期决定治疗选择（表1）。治疗包括支气管镜切除肿瘤、放化疗或手术切除。典型类癌的区域淋巴结转移10%~15%，远处转移3%~5%，而不典型类癌远处转移25%，区域淋巴结转移50%。
表1治疗总结（1）内镜治疗对典型和不典型类癌，手术是主要的治疗手段，对位于大气道且没有或只有很少气道壁侵犯者、或一般状态较差时，侵袭性小的支气管内切除优选。内镜下类癌是隆起、光滑圆形、粉色、血管丰富的分叶状损害。因为血管很丰富，内镜类癌活检有一定风险，应采用Wang细针（图1），小的出血可以采用局部肾上腺素或是氩等离子体电烧。
图1A表面光滑、血管丰富的息肉样气管内肿瘤；BWang针活检。
64%不典型类癌有淋巴结转移，5年生存61%~88%，而典型类癌淋巴结转移者不足15%，5年生存达90%。采用支气管镜技术切除肿瘤的报道很多，如硬支气管镜机械性切除（图2）、激光切除、冷冻消融和电刀消融等。多数医师喜欢硬支气管镜，因为它允许同时使用多种技术，通气和出血很容易操控。缺点是费用高，且难于到达上叶、段支气管。
图2影像学改变、气管镜检治疗前后所见、随访3年气管镜所见
一项前瞻性研究中对72例患者初始采用支气管镜治疗，随访65个月，57例典型类癌，15例不典型类癌，多数肿瘤为中央型，具有完全或部分腔内成分，采用机械方法、Nd:YAG激光或电切切除肿瘤，初始气管镜治疗后30例典型类癌和3例不典型类癌肿瘤全部切除，37例需手术切除，2例因粘膜下损害切除不彻底而出现晚期复发。
Neyman的回顾性研究纳入73例类癌患者，25例采用支气管镜联合Nd:YAG激光初始治疗，其中9例因局部复发而需手术切除，48例初始手术肺叶切除或双肺叶切除。手术组和内镜组总生存分别为94.5%和94.4%。Fuks报道了Nd:YAG激光联合软支气管镜治疗的有效性，患者需接受2-4次治疗，中位随访29个月没有复发表现。另有报道采用其它支气管镜技术对典型类癌进行治愈性治疗，成功率各有不同：硬支气管镜联合激光或机械切除或冷冻消融，成功率55%-%。因为典型类癌通常为息肉样气道内损害，较少侵及气管壁，可考虑对部分患者采用内镜切除，多数时需要重复治疗才能达到理想疗效。（2）手术治疗通常类癌手术包括如下：①传统的根治性切除手术，包括淋巴结切除；②肺叶和肺切除术；③袖状切除中央型类癌（图3）④肺保留切除手术，如楔形切除、节段性切除或袖状切除。由于G1和G2神经内分泌肿瘤转移对化疗不敏感，出现转移性疾病时手术仍是首选，类癌局部淋巴结也应切除。
图3右肺上叶袖状切除前后
对不可切除的III或IV期肿瘤，需要根据症状选择治疗。因为这是一类进展很缓慢的肿瘤，化疗尚未证实其有效性。对小部分可切除的肿瘤，手术对肺和转移部位来说都是最佳选择。肺类癌通常首先转移至肝脏，如果是单独损害可以切除，如果多发弥散转移，部分患者可选择肝移植。Wei的文章中报道了82例患者，39例肺叶切除，20例袖状切除或支气管成形术，10例肺切除，8例楔状切除，5例节段性切除，作者认为典型类癌和不典型类癌都应采用肺切除和肺叶切除，因为手术本身并不影响患者生存。另有报道则认为如有可能，可以采取袖状切除，避免肺切除，而临床结果不会改变，但生活质量更佳。进行手术选择时，CT可以很好的评估肿瘤侵犯范围，并可预测是否存在淋巴结侵袭。PET扫描中类癌摄取活性低于非小细胞肺癌，对鉴别良恶性并不可靠。支气管镜检对决定手术策略很重要，并可确定支气管成形术的可行性。手术切除类癌肿瘤时应联合纵膈淋巴结切除术，手术是主流治疗手段，典型类癌5年和10年生存率大于90%，复发率为3%-5%，只有15%的患者死于典型类癌；而不典型类癌的5年和10年生存分别为70%、50%，死亡多数与复发有关，死亡率为25%。一项研究纳入例典型类癌患者，结果显示虽然推荐中央型不典型类癌应规范切除淋巴结进行检查，但纵膈淋巴结切除是否获益尚不清楚。另有回顾性研究中纳入典型类癌和不典型类癌，肺叶切除者15年生存率优于有限切除者。对N1和N2淋巴结侵犯患者，典型类癌和不典型类癌5年和10年生存率分别为90%、75%和60%、50%。（3）化疗与放疗含铂化疗的治疗反应较差，无论是否联合放疗，化疗最好的总反应率只有22%。一项II期回顾性研究显示达卡巴嗪衍生物-替莫唑胺可使31%的疾病处于稳定，31%疾病部分缓解。RADIANT-2III期试验采用依维莫司+奥曲肽治疗进展期神经内分泌肿瘤和类癌综合征，结果显示无进展生存延长。贝伐单抗、舒尼替尼的有效性有待验证，肿瘤消融或肝动脉栓塞对肝转移患者可能有帮助，奥曲肽和兰曲肽能减缓肿瘤生长，并对库欣综合征有一定治疗作用。3.LCNECLCNEC的治疗尚无共识与指南，因其具有高转移风险，通常给予预防性放疗。进展期LCNEC还可采用姑息性化疗，与SCLC的治疗相似。多数LCNEC几乎没有手术机会，因为诊断时多为局部进展期或发生远处转移。早期LCNEC肺切除或叶切除为优选方法，如果没有淋巴结转移可改善生存。生存
典型类癌与不典型类癌5年和10年生存率分别87%~%、82%~87%和56%~75%、25%~59%。即便淋巴结阳性，典型类癌的生存率仍可接受，5年生存几乎可达%，而不典型类癌5年生存则只有25%~70%，10年仅有25%~59%。SCLC患者生存是按月计算的，5年生存不足5%，LCNEC的预后尚不明确，5年生存15%~57%。总结
肺神经内分泌肿瘤是一组由低级别到高级别神经内分泌肿瘤构成，具有不同的预后和生存，它们具有共同的组织学特征、免疫组化和细胞生物学特征。明确诊断对决定恰当的治疗方法非常重要，治疗手段既可以是支气管镜切除，也可以是放化疗或是手术切除。
肺大细胞神经内分泌癌脑膜转移中华神经科杂志
肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是肺癌的少见病理类型，发病率不超过所有肺恶性肿瘤的1％。LCNEC恶性程度较高，易发生远处转移。常见的转移部位包括肝、肾上腺、骨及脑组织。尚无经影像学与细胞学证实的LCNEC的脑膜转移报道。我院于年4月收治1例LCNEC发生脑转移的患者，现结合文献报道如下。
临床资料患者男性，39岁，因“咳嗽、痰中带血10d”就诊于我院。患者入院前10d无明显诱因出现咳嗽，咳白痰，偶有痰中带血，量少，色鲜红，于外院查胸部CT示：右肺门肿物，右锁骨上及纵隔淋巴结肿大。遂转入我院进一步诊治。既往有乙型肝炎病史10余年，吸烟及饮酒史20余年。入院后体检：右侧锁骨上可触及一肿大淋巴结，直径约3cm，质硬，活动度差；听诊双肺呼吸音粗；余未见明显阳性体征。支气管镜活体组织检查(简称活检)病理示：大细胞神经内分泌癌(图1)，免疫组织化学检测结果示：甲状腺转录因子1(TTF-1；+)，CD56(+)，突触素(+)，P63蛋白(部分+)，细胞角蛋白CK5/6(-)，白细胞共同抗原(-)。锁骨上淋巴结穿刺活检病理示：符合大细胞内分泌癌(图2)，免疫组织化学检测结果示：TTF-1(+)，CD56(+)，突触素(+)，P63蛋白(部分+)，细胞角蛋白CK5/6(-)。腹部CT未见转移病灶。行全身化学治疗(第1天及第8天分别给予吉西他滨2.0g静脉点滴；第1-3天给予顺铂50mg静脉点滴)6个疗程，评价疗效为部分缓解。进行化学治疗后2个月，患者无明显诱因出现声音嘶哑、饮水呛咳及视物模糊加重并出现癫痫发作，随后出现左下肢放射性疼痛及麻木感。头颅MRI示颅内多发异常强化病灶(图3A、B)，腰椎MRI示腰椎椎管内多发转移结节(图3C、D)。腰椎穿刺检查示：脑脊液压力mmH2O(1mmH2O=0.kPa)，无色透明，蛋白0.75g/L，葡萄糖3.35mmol/L。脑脊液肿瘤标志物检查：神经特异性烯醇化酶25.8ng/ml。脑脊液多种病毒抗体、梅毒螺旋杆菌抗体及结核杆菌抗体均为阴性；一般细菌涂片、结核菌涂片、墨汁染色均为阴性。脑脊液细胞学检查找到肿瘤细胞(图4)。初步诊断为：LCNEC，脑脊膜转移。患者Kamofsky功能状态(KPS)评分为40分。给予全脑及腰椎椎管放射治疗，采用6MVX线三维适形放射治疗，单次剂量2Gy，总剂量计划为40Gy/20次/4周。同步每周1次鞘内化学治疗，方案为甲氨蝶呤15mg+地塞米松5mg。放射治疗第1天同时开始第1次鞘内化学治疗。患者行放射治疗2周，鞘内化学治疗2次后，声嘶、呛咳、视物模糊及左下肢症状已明显缓解，KPS评分为60分。患者放弃治疗。出院后2个月，患者再次出现头痛及肢体麻木症状。后病逝于本病进展。由诊断为肺癌开始，总生存期为5.2个月。
讨论
LCNEC的诊断主要依据组织病理学检查，其癌细胞具有神经内分泌分化的特点，同时免疫组织化学显示至少一项神经内分泌指标(如Syn、CgA、CD56等)呈阳性。本例患者2个部位(原发灶与颈部淋巴结)的组织病理学检查结果结合免疫组织化学结果，符合LCNEC的诊断。
脑膜转移是指肿瘤细胞侵入蛛网膜下腔中播散、增殖，弥漫浸润软脑膜或蛛网膜(柔脑膜)。由于中枢神经系统弥散受累，患者可具有复杂多样的神经系统症状或体征。脑膜转移的影像学表现多样，缺少特异性，部分脑膜转移患者影像学可表现为阴性。该疾病的主要影像学特点包括：柔脑膜点线样强化、脑沟回内转移结节(皮质转移)、马尾神经种植结节等。本例患者颅内多发转移病灶，其中柔脑膜点线状强化为本病的特异性影像学特征，具有诊断意义。患者同时具有多发皮质转移结节，为脑膜转移提示性的影像学表现。部分病灶呈种植性结节样，位于脑室内，亦对脑膜转移具有提示意义。患者椎管内马尾神经间可见结节样病灶，符合椎管内种植转移特点，亦为脑膜转移的特征性影像学表现。
脑脊液细胞学检查发现肿瘤细胞为本病诊断的“金标准”。液基细胞学技术是目前先进的细胞学检查方法，已被证实对于实体肿瘤脑膜转移患者的脑脊液细胞学检查具有明显优势。液基细胞学技术联合巴氏染色可以更好的显示脑脊液中实体肿瘤细胞的形态特征，较既往传统的脑脊液细胞学检查方法明显提高了检验阳性率。本例患者脑脊液中肿瘤细胞具有明显的恶性特征：细胞体积大，多形性，散在或小簇分布，细胞大小不一；核质比明显增大，染色质深染。根据患者脑脊液细胞学检查结果，分析总结其特征性表现，主要包括细胞边界欠清，多为单核，染色质呈粗颗粒样深染，核仁少见，体积小。
恶性肿瘤的脑膜转移，是其致死性并发症。临床治疗的主要目的在于缓解神经系统症状，改善患者的生存质量，并延长生存时间。由于整个中枢神经系统暴露在肿瘤细胞的刺激下，故需要以鞘内化学治疗为主的全中枢治疗，配合局部放射治疗。甲氨蝶呤仍是目前临床上最为常用且有效的治疗实体瘤脑膜转移的鞘内化学治疗药物。成人脑脊液总量较为固定，为-ml，每次鞘内注射甲氨蝶呤10-15mg，每周1-2次给药，脑脊液中即可达到有效的细胞毒性杀伤浓度。目前多采用放射治疗与鞘内化学治疗相结合的综合治疗方式。但对于KPS评分较低(50-60分)的患者，积极治疗是否能够提高患者的生存期尚存在争议。有报道采用甲氨蝶呤鞘内化学治疗同步放射治疗的方法治疗恶性实体瘤脑膜转移取得了良好效果，特别是对于KPS评分较低的患者，可以尽快改善患者的症状，提高其生存质量，降低严重不良反应的发生率，并具有提高患者生存期、降低疾病相关死亡率的趋势。本例患者亦采取甲氨蝶呤鞘内化学治疗同步全脑及受累的椎管区段放射治疗方式。患者症状迅速缓解，KPS评分提高，治疗有效。遗憾的是患者未能完成治疗，影响了对预后的观察及最终的疗效判断。
肺大细胞神经内分泌癌临床诊疗进展丁香园
肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）因其罕见、恶性程度高、诊断治疗棘手、生存预后差以及与小细胞肺癌（SCLC）存在许多相同特性而引起了多数学者们的白颠疯早期证状的图片北京治疗白癜风术多少钱
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