前言
特发性肺纤维化（Idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）是一种慢性的、特征为进行性肺功能下降的严重疾病。GB-是一种高效、特异性半乳糖凝集素3（Gal-3）抑制剂，能与Gal-3的半乳糖苷结合位点结合，抵消Gal-3的作用，减少甚至预防纤维化。该药年3月开始了针对IPF的临床II期试验[1]，目前是这类疾病为数不多的新机制的在研治疗小分子药物。该药物是由总部位于丹麦哥本哈根的GalectoBiotech公司开发的，该公司专注于开发行业领先的、半乳糖凝集素调节剂（galectinmodulators）药物。近日该公司还鉴定出了一类新结构的吡喃半乳糖类化合物作为Gal-3的抑制剂，有望用于治疗癌症、炎症、感染性休克、自身免疫性疾病、心力衰竭、纤维化、眼病和代谢紊乱等疾病，在荧光分析中，一个代表化合物I（见图1右）能够抑制荧光标记的糖类探针与半乳糖凝集素-3的结合（Kd=0.mcM），其选择性超过了半乳糖凝集素-1（Kd=3.15mcM）[2]。图1Galecto公司发布的两种Gal-3抑制剂结构
药物作用机理
特发性肺纤维化是一种相对罕见但致死率很高的一种疾病，被喻为“不是癌症的癌症”，患者肺部会出现永久性的蜂窝状疤痕，导致呼吸困难。随着病情恶化，“蜂窝肺”部位会日渐变厚，面积扩大，最终损及肺部器官供氧的功能。确诊之后，患者的平均生存期仅为2-3年。目前主要的治疗药物是年批准的罗氏的纤维化抑制剂Pirfenidone和BI的多蛋白激酶抑制剂Nintedanib，这两种药物都仅是缓解IPF的症状或延缓病情进展。[3]由于IPF常见于40岁以上的成年人，其患病率和年发病率分别是14~42.7/10万人口和6.8~16.3/10万人口。近来研究发现其患病率呈现上升趋势。因此研发出机理明确、治疗效果好的药物非常迫切。
galectin能够识别在细胞表面、细胞外基质或细胞内囊腔中含有β-半乳糖苷的糖复合物，在细胞凋亡、细胞增殖、炎症、免疫应答、细胞粘附和迁移中发挥关键作用。这些活动依次在各种疾病中发挥重要作用，如癌症进展、艾滋病、自身免疫性疾病、纤维化、关节炎、肥胖、心血管疾病、过敏和微生物感染。其中，GAL-1和-3因其在癌症进展中的作用而被广泛研究。先前的研究表明，GAL-3参与了与肿瘤发生相关的过程，包括向恶性转化、转移和肿瘤细胞侵袭性的增加。因此，阻断GAL-3的功能是一种可行的选择，以挽救免疫系统攻击癌细胞的能力。GB-作为一种GAL-3小分子抑制剂，对GAL其他亚型的亲和性很低，只对GAL-1(Kd=10nm，荧光偏振(FP)测定)和GAL-3(Kd=14nm,FP)显示出很强的抑制作用。该分子是在年开始基于硫代二半乳糖苷（TDG）的抑制剂进行优化后筛选得到的。与TDG相比，GB-中含有的4-氟苯基-三氮唑使其在TDG的C3和C3’的位置对于GAL-3的亲和力高出将近倍。在对GAL-3与GB-复合物晶体的观察中发现，GB-的末端氟原子与蛋白质主链羰基和主链酰胺NHs在平均3.5A的距离上形成了多重、正交的极性相互作用(图2a)，形成了一个典型的亲氟微环境。与此同时，可以观察到GB-另一端的4-氟苯基-三氮唑与Arg形成串联π相互作用（图2b）。galectin不同亚型蛋白和GB-的晶体结构以及其他几种生物物理方法结合分析发现，其4-氟苯基-三氮唑部分与周围氨基酸残基形成的相互作用也提高了对于GAL-3靶点的选择性[4]。图2GAL-3与GB-形成的复合物的特写视图[4]
已有研究证明，在小鼠模型中发现具有糖竞争能力的GAL-3抑制剂GB-能够减弱肺纤维化，并阻止细胞内galectin-3在受损囊泡的积聚，从而揭示了galectin-3-聚糖参与纤维化进程和细胞内galectin-3活性的相互作用。这类抑制剂经气管内给药可减轻博来霉素诱导的小鼠肺纤维化，其剂量-反应曲线与口服抗肺纤维化药物pirfenidone相比更为理想。[5]
在最新的药理学研究中，GB-在体外实验中明显减少了IPF巨噬细胞中GAL-3的表达，临床研究表明GB-在男性患者中是安全且耐受良好的，显示了低系统暴露以及肺部的高浓度，这将直接抑制BAL巨噬细胞中的Gal-3的浓度，并降低与IPF进展相关的血浆生物标志物。体外和体内的临床前研究表明，临床可转化。该研究支持GB-针对IPF开展临床IIb研究。[6]
合成路线
专利US和US中记录了GB-的合成路线（如图3所示）。以苯基4,6-O-苄基-1-硫代-beta-d-半乳糖吡喃酮为原料合成TD-。该方法包括原料的磺化、叠氮化、苄叉缩醛部分的水解、溴化，溴基与硫酰亚胺衍生物的偶联、叠氮与3-氟苯乙炔的酯水解和环缩合。原料苯基4,6-O-benzylidene-1-thio-beta-D-galactopyranoside(I)与Tf2O在吡啶的存在下反应生成三氟甲烷磺酸盐(II),用以保护醇羟基；中间体II再与AcCl反应生成乙酰化物(III)。在DMF中通过与四丁基硝酸铵在50℃反应水解三氟甲磺酸酯，得到中间体(IV)，该中间体再在吡啶的存在下与Tf2O发生反应得到三氟磺酸脂(V)，接下来在DMF中50℃与TBA-N3反应生成叠氮化物中间体(V)，该中间体利用乙酸将苯亚甲基缩醛水解生成二醇(VII)。再用乙酸酐和吡啶与二醇(VII)反应生成三乙酰基保护的化合物(VIII),接下来与溴素回流生成2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖基溴化衍生物(IX)。中间体(IX)与硫脲(X)在乙腈中回流生成氢溴酸盐中间体(XI)，其再与溴化衍生物(IX)在三乙胺存在下发生缩合反应生成乙酰基中间体(XII)。接着XII与甲醇钠在CH2Cl2/甲醇中反应脱除乙酰基得到中间体(XIII)，该化合物在DMF中经CuI催化，和Et3N及3-氟苯乙炔(XIV)发生点击环缩合反应，得到目标产物GB-。图3GB-的合成路线[8]
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