病毒性肝炎的治疗应根据不同病原、不同临床类型及组织学损害区别对待。各型肝炎的治疗原则均以足够的休息.合理饮食.辅以适当药物.避免饮酒、过劳和损害肝脏药物。
(一)急性肝炎
急性肝炎一般为自限性,多可完全康复。以一般治疗及对症支持治疗为主，急性期应进行隔离,症状明显及有黄疸者应卧床休息，恢复期可逐渐增加活动量,但要避免过劳。饮食宜清淡易消化.适当补充维生素.热量不足者应静脉补充葡萄糖。避免饮酒和应用损害肝脏药物，辅以药物对症及恢复肝功能，药物不宜太多,以免加重肝脏负担。
一般不采用抗病毒治疗,急性丙型肝炎则例外,因急性丙型肝炎容易转为慢性,早期应用抗病毒治疗可降低转慢率。可选用干扰素或长效干扰素,加用利巴韦林(ribavirin)治疗。
(二)慢性肝炎
慢性肝炎根据患者具体情况采用综合性治疗方案，包括合理的休息和营养,心理平衡，改善和恢复肝功能，调节机体免疫,抗病毒,抗纤维化等治疗。
1.一般治疗
(1)适当休息:症状明显或病情较重者应强调卧床休息,卧床可增加肝脏血流量，有助恢复。病情轻者以活动后不觉疲乏为度。
(2)合理饮食:适当的高蛋白、高热量、高维生素的易消化食物有利肝脏修复,不必过分强调高营养,以防发生脂肪肝,避免饮酒。
(3)心理平衡:使患者有正确的疾病观,对肝炎治疗应有耐心和信心。
2.药物治疗
(1)改善和恢复肝功能:①非特异性护肝药:维生素类、还原型谷胱甘肽、葡醛内酯(肝泰乐)等;②降酶药:五味子类(联苯双酯等)、山豆根类(苦参碱等)甘草提取物(甘草酸、甘草苷等)、垂盆草、齐墩果酸等有降转氨酶作用。部分患者停药后有ALT反跳现象,故显效后逐渐减量至停药为宜;③退黄药物:丹参、茵枝黄、门冬氨酸钾镁、前列腺素E、腺苷蛋氨酸、低分子右旋糖酐、苯巴比妥、山茛菪碱、皮质激素等。应用皮质激素须慎重,症状较轻,肝内淤胆严重，其他退黄药物无效,无禁忌证时可选用。
(2)免疫调节:如胸腺肽或胸腺素、转移因子、特异性免疫核糖核酸等。某些中草药提取物如猪苓多糖、香菇多糖.云芝多糖等亦有免疫调节效果。
(3)抗肝纤维化:主要有丹参冬虫夏草、核仁提取物、γ干扰素等。丹参抗纤维化作用有较一致共识，研究显示其能提高肝胶原酶活性.抑制I、III、IV型胶原合成。γ-干扰素在体外试验中抗纤维化作用明显.有待更多临床病例证实。
(4)抗病毒治疗:目的是抑制病毒复制，减少传染性;改善肝功能;减轻肝组织病变;提高生活质量:减少或延缓肝硬化、肝衰竭和HCC的发生，延长存活时间。符合适应证者应尽可能进行抗病毒治疗。
抗病毒治疗的一般适应证包括:①HBVDNA≥10*5拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥10*4拷贝/ml);②ALT≥2x正常上限(ULN);如用干扰素治疗,ALT应≤10xULN,血TBil≤2xULN;
③如ALT2倍正常值上限,但组织病理学KnodellHAI指数≥4,或中度(G2-3)及以上炎症坏死和(或)中度(S2)以上纤维化病变。注意排除由药物酒精和其他因素所致的ALT升高.也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常;④丙型肝炎HCVRNA阳性。
抗病毒治疗疗效判断:①完全应答:HBVDNA或HCVRNA阴转,ALT正常.HBeAg血清转换;②部分应答:介于完全应答和无应答之间者;③无应答:HBVDNA或HCVRNA.ALT.HBeAg均无应答者。
1)干扰素-α(IFN-α):可用于慢性乙型肝炎和丙型肝炎抗病毒治疗,它主要通过诱导宿主产生细胞因子起作用,在多个环节抑制病毒复制。干扰素疗效与病例选择有明显关系.以下是有利于干扰素疗效的因素:肝炎处于活动期;ALT升高;病程短;女性;年轻;HBVDNA滴度低;HCV非1b基因型;组织病理有活动性炎症存在等。
A.IFN-C治疗慢性乙型肝炎:治疗方案(成年):普通干扰素每次3M~5MU.推荐剂量为每次5MU,每周3次,皮下或肌内注射,疗程半年,根据病情可延长至1年。长效干扰素(pegylatedinterferons,聚乙二醇化干扰素)每周1次,疗程1年。长效干扰素治疗慢性乙型肝炎.多数认为其抗病毒效果优于普通干扰素。
有下列情况之一者不宜用IFN-α:①血清胆红素≥正常值上限2倍;②失代偿性肝硬化;③有自身免疫性疾病;④有重要器官病变(严重心、肾疾患,糖尿病,甲状腺功能亢进或低下以及神经精神异常等)。
IFN-α的不良反应:①类流感综合征,通常在注射后2~4小时发生，可给予解热镇痛剂等对症处理,不必停药;②骨髓抑制,表现为粒细胞及血小板计数减少,-般停药后可自行恢复。当中性粒细胞绝对数≤0.75x10*9/L,或血小板≤50x10*9/L时,应减量。中性粒细胞绝对数≤0.5x10*9/和(或)血小板≤30x10*9/L,则应停药。血象恢复后可重新恢复治疗.但需密切观察;③神经精神症状,如焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病。出现抑郁及精神症状应停药;④失眠、轻度皮疹脱发,视情况可不停药。出现少见的不良反应如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等时,应停药观察;⑤诱发自身免疫性疾病,如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节炎、1型糖尿病等,亦应停药。
B.IFN-α治疗慢性丙型肝炎:只要血清HCVRNA阳性伴无论ALT升高与否均应给予IFN-α治疗,联合利巴韦林可提高疗效。治疗方案:普通IFN-α每次3M~5MU或复合干扰素每次9-15ug,3次1周，或PEG-IFN-α-2a每次-pμg,或PEC-IFN-a-2b每次1.0~1.5μug/kg,1次/周。疗程6~12个月,利巴韦林用量为每天10~15mg。用药期间少数病例可发生溶血性贫血。孕妇禁用,用药期间及治疗结束后至少应避孕6个月。
C.干扰素治疗的监测和随访
治疗前应检查:①生化学指标,包括ALT、AST胆红素、白蛋白及肾功能;②血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规;③病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg抗HBe和HBVDNA的基线状态或水平;④对于中年以上患者,应作B超心电图检查测血压及检查眼底;⑤排除自身免疫性疾病。治疗过程中应检查:①开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规，以后每月检查1次,直至治疗结束;②生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后:随病情改善可每3个月1次;③病毒学标志:治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg.抗HBe和HBVDNA;④其他:每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常,则应每月检查甲状腺功能;⑤应定期评估精神状态,尤其是对有明显抑郁症的患者,应立即停药并密切监护。
治疗结束后,不论有无应答，停药后6个月内每2个月检测1次,以后每3~6个月检测1次ALT、AST、HBV血清标志和HBVDNA。如随访中有病情变化,应缩短检测间隔。
2)核苷类似物(nucleotideanalogues):目前该类药物仅用于乙型肝炎的抗病毒治疗.这些药物大致可分为两类,即核苷类似物和核苷酸类似物,前者包括拉米夫定恩替卡韦、恩曲他滨、替比夫定、克拉夫定等,后者包括阿德福韦酯、特诺福韦等。目前已批准临床应用或正在进行临床试验的核苷(酸)类似物约有十余种,其中已经批准的药物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定等。核苷(酸)类似物作用于HBV的聚合酶区,通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷,终止链的延长,从而抑制病毒复制。治疗的疗程根据患者情况而定，对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBeAg血清转换后继续用药1年以上;HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者至少2年以上;肝硬化患者需长期应用。
A.拉米夫定(lamivudine):属L-核苷类,剂量为每天mg,顿服。
有下列情况应停止治疗:①治疗无效者;②治疗期间发生严重不良反应者;③患者依从性差,不能坚持服药者。
拉米夫定耐受性良好,仅少数病例有头痛，全身不适，疲乏,胃痛及腹泻，个别可能出现过敏反应。随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高,1~5年的耐药率分别为14%、38%、49%、67%、69%。
B.阿德福韦酯(adefovirdipivoxil):是5-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体,在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。本药对拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦耐药变异的肝硬化患者均有效。剂量为每天10mg,顿服。在较大剂量时有一定肾毒性,主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降,但每天10mg剂量对肾功能影响较小。
对应用阿德福韦酯治疗者,应定期监测血清肌酐和血磷。其耐药发生率在HBeAg阳性慢性乙型肝炎1~5年分别为0.3%、11%、18%、29%;HBeAg阴性者1.2.3年的耐药发生率分别为0.3.0%和5.9%-11%。
C.恩替卡韦(entecavir):是环戊酰鸟苷类似物。成人每天口服0.5mg能有效抑制HBVDNA复制;对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0,但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%。
D.替比夫定(telbivudine);是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物,具有抑制HBVDNA聚合酶的作用。可迅速降低患者HBV病毒载量HBeAg血清转换率较高,而耐药率2年HBeAg阳性为21.6%,HBeAg阴性为8.6%。用于乙型肝炎的剂量为mg,每天一次口服,不受进食影响。
替比夫定常见的不良反应(发生率为1%~10%)有:头晕头痛、疲劳、腹泻、恶心、皮疹、血淀粉酶升高、脂肪酶升高、谷丙转氨酶升高和血肌酸激酶升高。极少部分患者可出现高乳酸血症及肌溶解。美国FDA药物妊娠安全性分类的B级药物，在动物试验中无致畸性。
E.其他:正在进行I期临床试验的有恩曲他滨(emtricitabine).克拉夫定(clevudine).替诺福韦(tenofovir),正在进行II期临床试验的有elvucitabine、valtorciabine、amdoxovir、racivir、LB、alamifovir、pradefovir等,还有一-些正在进行I期临床试验或临床前试验的药物。
耐药突变及其处理:所有耐药基因突变位点都位于反转录酶区,耐药基因突变位点的定位命名,即从反转录酶区的起始的第1个氨基酸起.分别为rt1-rt。其中又再分为A.B、C、D、E、F、G等亚区。目前已知常见的耐药突变位点主要见于反转录酶区的A.B、C、D区。一般来说，核苷类似物具有相近的耐药基因突变位点,如拉米夫定的耐药基因突变位点主要是MV和(或)LM,恩替卡韦的耐药突变位点主要是SI和(或)G,替比夫定的耐药突变位点是MI,可能存在交叉耐药。阿德福韦酯的耐药突变位点主要是NT和(或)T,与其他核苷类似物无明显交叉耐药。发生基因耐药到出现病毒学反跳要间隔一段时间,病毒学反跳到肝炎发作又要间隔一段时间.定期密切监测可以把握耐药治疗的最佳时机。
应用核苷类似物治疗时的监测和随访:
治疗前检查:①生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等;②病毒学标志包括HBeAg、抗HBe和HBVDNA的基线状态或水平;③根据病情需要,检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等;④有条件时,治疗前后各行1次肝穿刺检查。
治疗过程中定期监测和随访:①生化学指标治疗开始后每月1次.连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;②病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg.HBeAg、抗HBe和HBVDNA;③根据病情需要,检测血常规、血小板、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等指标。
治疗结束后:不论有无治疗应答,停药后前3个月每月检测1次ALT、AST.血清胆红素(必要时)、HBV血清学标志和HBVDNA.以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。如随访中有病情变化,应缩短随访间隔。
无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者，治疗24周时HBVDNA仍可检测到,或HBVDNA下降≤2个log值以内者,应加用其无交叉耐药的药物治疗。对肝硬化或肝功能失代偿患者.不可轻易停药。
特殊情况HBV感染患者核苷(酸)类似物的抗病毒治疗:①应用化疗和免疫抑制剂治疗.即使HBVDNA阴性和ALT正常,也应在治疗前至少1周开始服用,化疗和免疫抑制剂治疗停止后,根据患者病情决定停药时间;②肝移植患者,应于肝移植术前1~3个月开始服用.术中无肝期加用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG),术后长期使用核苷类抗病毒药和小剂量HBIC(第1周每天U,以后每周U),并根据抗HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗HBs值浓度至少大于-mIU/ml,术后半年内最好大于mIU/m)。但理想的疗程有待进一步确定。
3)其他抗病毒药:苦参素(氧化苦参碱)系从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。临床研究表明,本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用,但其抗HBV的确切疗效尚需进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。
(三)重症肝炎(肝衰竭)
重症肝炎(肝衰竭)因病情发展快、病死率高(50%-70%),应积极抢救。
重症肝炎(肝衰竭)治疗原则:依据病情发展的不同时期(早中晚期)予以支持、对症、抗病毒等内科综合治疗为基础,早期免疫控制,中、后期预防并发症及免疫调节为主,辅以人工肝支持系统疗法,争取适当时期进行肝移植治疗。
1.支持和对症治疗患者应卧床休息,实施重症监护,密切观察病情,防止院内感染。饮食方面要避免油腻,宜清淡易消化。由于重肝患者食欲极差,肝脏合成能力低下,热量摄入不足.应给予以碳水化合物为主的营养支持治疗,以减少脂肪和蛋白质的分解。补液量约0-ml/d,注意出入量的平衡,尿量多时可适当多补。注意维持电解质及酸碱平衡。供给足量的白蛋白,尽可能减少饮食中的蛋白质，以控制肠内氨的来源,维持正氮平衡、血容量和胶体渗透压.减少脑水肿和腹水的发生。补充足量维生素B、C及K。输注新鲜血浆、白蛋白或免疫球蛋白以加强支持治疗。禁用对肝.肾有损害的药物。
2.促进肝细胞再生
(1)肝细胞生长因子(HCF):临床上应用的HGF主要来自动物(猪、牛等)的乳肝或胎肝,为小分子多肽类物质。静脉滴注-mg/d,疗程一个月或更长,可能有一定疗效。
(2)前列腺素E1(PGE):可保护肝细胞,减少肝细胞坏死、改善肝脏的血液循环,促进肝细胞再生。目前采用其脂质微球载体(LipoPGE)制剂,临床应用后部分患者肝功能有明显改善.阻止重型肝炎病情的发展。静脉滴注10-20μg/d。
(3)肝细胞，及肝干细胞或干细胞移植:重症肝炎(肝衰竭)能否存活,主要取决于肝细胞再生，外源性补充肝细胞或干细胞可以帮助机体补充或促进新生肝细胞产生。但有效性和安全性有待进一步证实。
3.抗病毒治疗重型肝炎(肝衰竭)的抗病毒治疗:乙型重型肝炎(肝衰竭)患者HBV复制活跃(HBVDNA≥10*4拷贝/ml),应尽早抗病毒治疗;抗病毒治疗药物选择以核苷类药物为主.一般不主张使用干扰素类;抗病毒治疗对患者近期病情改善不明显,但对长期治疗及预后有重要意义。
4.免疫调节重症肝炎(肝衰竭)发生.发展过程.机体免疫子变化明显。早期多以免疫亢进为主,后期以免疫抑制为主。故早期适当使用激素,后期使用免疫增强药是有益的。激素使用要慎重,必须严格掌握适应证，对发病时间较早.ALT水平较高,无肝硬化及其他激素禁忌证患者,可短程使用。
5.并发症的防治
(1)肝性脑病:低蛋白饮食;保持粪便通畅.可口服乳果糖诺氟沙星等抑制肠道细菌等措施减少氨的产生和吸收;也可采用乳果糖或弱酸溶液保留灌肠，及时清除肠内含氨物质，使肠内pH值保持在5~6的偏酸环境.减少氨的形成和吸收,达到降低血氨的目的;在合理应用抗生素的基础上,及时应用微生态制剂.调节肠道微环境.肠道微生态制剂,主要由有益的肠道正常菌种和可发酵的膳食纤维组成.可改善肠道菌群失调,减轻内毒素血症;静脉用乙酰谷酰胺、谷氨酸钠、精氨酸、门冬氨酸、钾、镁有一定的降血氨作用;纠正假性神经递质可用左旋多巴,左旋多巴在大脑转变为多巴胺后可取代羟苯乙醇胺等假性神经递质，静脉滴注0.2-0.6g/d;维持支链/芳香氨基酸平衡可用氨基酸制剂;出现脑水肿表现者可用20%甘露醇和呋塞米(速尿)滴注,并注意水电解质平衡。治疗肝性脑病的同时,应积极消除其诱因。
(2).上消化道出血:预防出血可使用组胺H2受体拮抗剂，如雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(amotidine).西米替丁(eimitidine)等，有消化道溃疡者可用奥美拉唑;补充维生素K、C;输注凝血酶原复合物、新鲜血液或血浆、浓缩血小板、纤维蛋白原等;降低门静脉压力,如特里加压素等。出血时可口服凝血酶、去甲肾上腺素或云南白药.应用垂体后叶素、reptilase(巴曲霉)生长抑素、卡巴克洛等。必要时在内镜下直接止血(血管套扎、电凝止血、注射硬化剂等)。肝硬化门脉高压引起出血还可用手术治疗。出血抢救时应消除患者紧张情绪,并给氧。
(3)继发感染:重型肝炎患者极易合并感染，必须加强护理,严格消毒隔离。感染多发生于胆道、腹腔、呼吸道、泌尿道等。一旦出现,应及早应用抗菌药物，根据细菌培养结果及临床经验选择抗生素。胆系及腹膜感染以革兰阴性杆菌多见，可选用头孢菌素类或喹诺酮类;腹膜感染者尚可试用腹腔内注射抗生素;肺部感染怀疑革兰阳性球菌可选用去甲万古霉素;厌氧菌可用甲硝唑(metronidazole);严重感染可选用强效广谱抗生素如头孢他啶(faidime)、头孢曲松(cefriaxone).头孢噻肟(cefotaxime)、亚胺培南等或联合用药，同时要警惕二重感染的发生;有真菌感染时,可选用氟康唑。应用免疫调节药物如胸腺肽等.可提高机体的防御功能，预防继发感染。
(4)肝肾综合征:避免应用肾损害药物,避免引起血容量降低的各种因素。目前对肝肾综合征尚无有效治疗方法,可应用前列腺素E或多巴胺静滴并配合使用利尿剂，使24小时尿量不低于0ml,大多不适宜透析治疗。早期隔天腹腔穿刺放液.腹腔内注射利尿剂和血管活性药物，并积极补充人血白蛋白,有--定效果。对难治性腹水进行大量腹腔穿刺放液往往也不能获得满意疗效,且有诱发肝性脑病发生的危险，应尽早争取肝脏移植。
6.人工肝支持系统非生物型人工肝支持系统已应用于临床.主要作用是清除患者血中毒性物质及补充生物活性物质,治疗后可使血胆红素明显下降,凝血酶原活动度升高，但部分病例几天后又回复到原水平,间隔3~5天连续使用,对阻止疾病发展是有效的。非生物型人工肝支持系统对早期重型肝炎有较好的疗效，对于晚期重型肝炎亦有助于争取时间让肝细胞再生或为肝移植作准备。生物型人工肝研究进展缓慢。
适应证:①各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%~-40%之间和血小板50x10*9/L为宜;晚期肝衰竭患者也可进行治疗,但并发症多见，应慎重;未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预;②晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应.移植肝无功能期。
相对禁忌证:①严重活动性出血或弥散性血管内凝血者;②对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝索和鱼精蛋白等高度过敏者;③循环功能衰竭者;④心脑梗死非稳定期者;⑤妊娠晚期。
并发症:人工肝治疗的并发症有过敏反应、低血压、继发感染、出血、失衡综合征、溶血、空气栓塞、水电解质及酸碱平衡紊乱等。随着人工肝技术的发展,并发症发生率逐渐下降,一旦出现，可根据具体情况给予相应处理。
7.肝移植目前该技术基本成熟。近年采用核苷类似物、高效价抗乙肝免疫球蛋白进行移植前后抗病毒治疗明显提高了HBV感染所致的重型肝炎患者肝移植的成功率。肝移植是晚期丙型肝炎患者的主要治疗手段，术后5年生存率可达30%~40%。由于肝移植价格昂贵.供肝来源困难,排异反应,继发感染(如巨细胞病毒)等阻碍其广泛应用。
适应证:
(1)各种原因所致的中、晚期肝衰竭，经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳。
(2)各种类型的终末期肝硬化。
肝移植禁忌证:
(1)绝对禁忌证:①难以控制的全身性感染;②肝外有难以根治的恶性肿瘤;③难以戒除的酗酒或吸毒;④合并严重的心、脑、肺等重要脏器器质性病变;⑤难以控制的精神疾病。
(2)相对禁忌证:①年龄大于65岁;②肝脏恶性肿瘤伴门静脉主干癌栓或转移;③合并糖尿病、心肌病等预后不佳的疾病;④胆道感染所致的败血症等严重感染;⑤获得性人类免疫缺陷病毒感染;⑥明显门静脉血栓形成等解剖结构异常。
(四)淤胆型肝炎
淤胆型肝炎早期治疗同急性黄疸型肝炎,黄疸持续不退时,可加用泼尼松40-60mg/d口服或静脉滴注地塞米松10-20mg/d,2周后如血清胆红素显著下降,则逐步减量。
(五)肝炎后肝硬化
肝炎后肝硬化参照慢性肝炎和重型肝炎的治疗,有脾功能亢进或门脉高压明显时可选用手术或介入治疗。
(六)慢性乙型和丙型肝炎病毒携带者
慢性乙型和丙型肝炎病毒携带者可照常工作,但应定期检查,随访观察,并动员其做肝穿刺活检,以便进一步确诊和作相应治疗。
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