&rdquo在IPF小鼠模型中

编译自:reflux medicine boosts survival in lung disease. medpagetoday. 2013年5月24日.

ppi

三联用药治疗特发性肺纤维化不安全

ho说道:“该生存获益存在于被诊为胃食管反流(ger)和存在ger症状的肺纤维化(ipf)患者,这会让我们认为药物是用于治疗ger的

胃食管返流药物治疗与特发性肺纤维化患者的较长生存期相关

来源: american thoracic society

来自美国斯坦福大学的医学博士lawrence ho在美国胸腔学会国际会议上说:“我们的研究证实了之前的文献结果,抑制胃食管反流是肺纤维化(ipf)存活改善的一个独立预测特发性肺间质纤维化因子我们发现,ppis可提高无胃食管反流症状及ppi用药史的肺纤维化(ipf)患者的生存期”

为了增加临床数据,并探讨ipf患者应用ger药物获益的潜在机制,ho和他的同事研究了2003至2007年间斯坦福大学被诊为ipf患者的医疗记录及5年随访数据(或直到出现肺移植或死亡的主要终点)他们排除了fev1/fvc值≤0.70或除外肺移植或死亡原因,ppis用药史不超过1年者

胃食管反流病

在ipf小鼠模型中,予选择性ddah抑制剂治疗可使肺裂解酶的活性下降纤维化评分明显下降和肺功能改善取决于肺的顺应性

一些研究已表明,治疗胃食管反流(ger)与改善肺纤维化(ipf)的预后相关,包括x线纤维化评分低、改善生存、稳定或改善肺功能&rdqu肺纤维灶是怎么回事o; 他补充说:“然而,除外ger患者,一些证据已经证明肺纤维化(ipf)患者的生存获益可用非反流机制解释”

gastroesophageal reflux diseas

idiopathic pulmonary fibrosis

胃食管反流

特发性肺纤维化合并胃食管反流的治疗

ho及其同事进行了一项关于ppi治疗受益者(不存在胃食管反流病症状和ppi用药史)的观察,以探索“抑酸是获益的原因”的另一解释最近的临床前期研究表明:ddah和inos在ipf患者病灶的上皮细胞和成纤维细胞中高表达 在ipf小鼠模型中inos和ddah抑制剂可减轻ipf的许多症状(sci trans肺纤维化能活多久l med 2011;3:87ra53,j pathol 2013;229:242-249).

更多阅读

ho l, et al "proton pump inhibitors inhibit ddah and improve survival in idiopathic pulmonary fibrosis" ats 2013; abstract a5710.

以往的相关研究

一项5年生存率分析表明:近60%的ppi用药者5年后依然存活,而没有接受抗反流治疗者5年后存活为35%(p = 0.013)当仅对无ger病史及ppis用药史者进行分析时,超过60%的ppi用药者(5年后依然存活)生存获益仍然存在(p = 0.013)

在一个小规模的临床研究中,食管ph值24小时监测显示,即使对胃食管反流进行治疗,仍有2/3的肺纤维达肺草价格化(ipf)患者存在胃酸异常反流(eur respir j 2006;27:136-142,附全文下载)

随后的实验室研究提出了一种可能的受益机制,ppi除抗反流作用外,还可以抑制二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶(ddah),而ddah可以调节肺纤维化(ipf)患者成纤维细胞的一氧化氮合成酶(no合酶)活性

应用高通量药物筛选系统,ho和他的同事们证实,ppis是ddah的强效抑制剂,并发现在ppi类药物中兰索拉唑是最活跃的ddah抑制剂与进行载体处理的动物相比,应用兰索拉唑治疗5周后的小鼠,其血浆adma持久性增加20%至30%

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费城——研究者从一篇回顾性综述中得出结论:肺纤维化(ipf)患者予质子泵抑制剂(ppis)治疗后生存期显著延长,这为“ppi使肺纤维化(ipf)患者获益”再增一篇文献支持

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ho说:“inos产生自由基通过修改细胞信号通路,以促进局部炎症,增加异常细胞繁殖,加快基质降解的方式,加剧已存在功能障碍的肺内环境恶化”他补充说:“将捐赠者肺组织和ipf患者肺组织比较可看出ddah 局限于ipf患者的成纤维细胞中,与捐赠者的肺组织相比,ipf患者肺组织中ddah和inos水平均肺纤维化初期症状高出前者三倍”

在介绍成果后的讨论中,一名不明的身份观众说,“关于ppis提高肺纤维化(ipf)患者生存期的报告,我有一个小问题,我不认为你已经证明,而是表明了ppi的应用和生存期提高之间存在联系我很想知道可解释这种联系的混杂因素,例如,促使应用ppi的因素,如肥胖,非甾体类抗炎药的使用,伴随疾病等等

可能的受益机制

机制解释

在没有进行肺移植手术的情况下,使用ppi治疗组平均存活3.4年,而未接受ppi治疗组平均存活1.4年无胃食管反流(ger)史及ppi用药史的患者,应用抗反流药治疗可获得更大的益处

ho认为ddah促进了内源性inos抑制剂——非对称二甲基精氨酸(adma)的代肺纤维化是什么意思谢在正常条件下,在inos的调控下l-精氨酸进行亚硝化后产生活性氮(rns)和活性氧(ros) adma通过与nos竞争性结合从而抑制inos活性而在ipf患者,ddah活性增加,破坏了由adma调控的inos抑制,导致rns和ros的合成增加

这些研究还表明,抑制ddah的ppi可清除转化生长因子-β通路(抑制胶原蛋白的生成)中的异常信号

medscape:试验药bibf1120可减缓肺纤维化进程

研究详情

听众的疑问

关键词:

二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶(ddah)可诱导肺纤维化(ipf)患者病灶处上皮细胞和成纤维细胞no合酶的合成增加,而我们发现ppis可抑制ddah的活性他补充说:“这些结果表明ppis在间质性肺炎能治愈肺纤维化(ipf)患者身上的一种全新的抗纤维化及促生存的机制”肺纤维化(ipf)患者ger发病率较高的原因仍未明确,反流促进微粒的慢性吸入被认为有可能是有助于肺纤维化ipf发病的原因

该研究确定了131名患者,其中85人服用ppis和46不服用ppis,在ppi组和非ppi组间临床和人口学特征差异并不显著然而,非ppi治疗组和ppi治疗组的无肺移植存活率差异显著(p = 0.018)

特发性肺纤维化