年2月9日，钟南山院士为通讯作者的《ClinicalcharacteristicsofnovelcoronavirusinfectioninChina》研究，在预印本网站medRxiv上发表（medRxiv的论文均未经同行评审），研究对从发病到年1月29日，全国31个省/市，所医院，确诊的例-nCoVARD确诊患者的临床特征进行了回顾性研究。
研究显示，36.2％的患者发生血小板减少[1]，冠状病毒与血小板之间又有着怎样的联系？
冠状病毒概述
冠状病毒属于冠状病毒科——巢式病毒目，是自然界广泛存在的一大类家族，人和多种动物易感，因其病毒粒子表面类似日冕状的纤突而被命名。《国际病毒分类委员会第九次报告》将冠状病毒分为α，β，γ，新假定第四类四大类[2]。
年国外研究提示[3]：动物很可能是冠状病毒的自然宿主，通过跨越种间屏障传给中间宿主，然后在适应中间宿主的过程中传染给人类。冠状病毒作为RNA病毒，具有易突变、多重组、不稳定的特性。
新型冠状病毒（-nCoV）
新型冠状病毒属于β属的冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60—nm。
基因特征与SARSr-CoV和MERSr-CoV有明显区别。
目前研究显示与蝙蝠SARS样冠状病毒同源性达85%以上，96个小时左右即可在人呼吸道上皮细胞内发现[4]。
冠状病毒感染血小板减少可能的发病机制
中国成人重症患者血小板计数＜×/L定义为血小板绝对减少。血小板计数下降达到原有基线水平30%以上，定义为血小板相对减少[5]。
冠状病毒感染出现血小板减少的原因，香港中文大学的研究团队认为可能有如下机制[6]。
机制一：病毒通过与CD13或CD66a受体结合，侵入造血细胞或感染骨髓基质细胞，加重细胞凋亡，引起造血抑制，血小板生成减少；病毒感染后，机体发生免疫介导造成造血干细胞损害，导致血小板生成减少。
机制二：有研究表明[7]，肺部是成熟巨核细胞释出血小板的器官之一。因此，感染病人出现广泛肺泡损害，如充血、水肿、肺纤维化，使肺部巨核细胞分裂减少，从而血小板生成减少。其次，病毒感染的炎症损伤使肺部血小板聚集、血栓形成，引致血小板消耗及破坏增加。
机制1
机制2
结合其他类似文献[8-9]，目前认为，病毒感染出现血小板减少的可能原因总结：
血小板生成减少：1）病毒直接损伤巨核细胞；2）造血细胞或骨髓基质细胞抑制和损害；3）肺泡损害，肺部巨核细胞生成减少；4）机体通过免疫介导造成造血干细胞损害。
血小板破坏增加：1）免疫途径激活补体破坏血小板；2）部分患者体内出现抗自身血小板抗体，使血小板破坏增多。
血小板消耗增加：感染损伤血管内皮细胞，增加血小板在微循环附着，激活血小板、促进聚集与释放，导致血小板的大量消耗。
关于血小板对病毒抑制作用的相关进展
血小板在一定程度上还能抑制微生物[10]。研究表明，血小板对病原微生物的作用总体可分为直接作用和间接作用。血小板通过表面蛋白、自身释放的受体与微生物直接连接；通过血浆蛋白或是一些免疫细胞与微生物间接相互作用。
研究表明，血小板可抑制HIV-1h感染T细胞且具有浓度依赖性[11]。
研究表明，表明在急性流感感染期间，流感病毒可能会交叉进入血液，并被血小板吞噬[12]（图中红色箭头指向流感病毒）。
ICU血小板减少所带来的临床问题
重症肺炎的诊断标准
《新型冠状病毒诊疗方案》（第五版）明确指出符合以下情况之一者可诊断为危重型新冠肺炎患者：1）出现呼吸衰竭，且需要机械通气；2）出现休克；3）合并其它器官功能衰竭需ICU监护治疗。
对于重症肺炎的诊断还可根据《中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》的重症肺炎的标准[13]对重症患者进行识别，其主要标准有：气管插管机械通气，脓毒性休克，需要血管活性药物；次要标准有：呼吸频率≥30次/分；PaO2/FiO2≤；多叶或多段性肺炎；意识障碍/定向障碍；氮质血症(BUN≥20mg/dL,7mmol/L)；白细胞减少症(WBC≤/μL)；血小板减少症(PLT≤,/μL)；低体温(中心体温36度)；低血压，需要积极的液体复苏。诊断标准为：满足1条主要标准和3条次要标准。
重症肺炎与脓毒症
肺部感染系统蔓延诱发急性器官功能衰竭，最后导致脓毒症发生[14]。脓毒症及脓毒性休克第三次国际共识将血小板计数作为脓毒症诊断标准之一[15]。诊断标准：“Sepsis”=感染+SOFA评分≥2。SOFA评分≥2在医院中疑似感染患者整体病死率接近10%。
ICU血小板减少带来的危害
ICU血小板减少带来的危害有出血风险增加，死亡风险增加，感染风险增加（更不利于原发病感染的控制），不利于抗凝、抗板治疗；不利于手术操作[16-20]。
重症感染血小板减少治疗推荐
《感染诱发的老年多器官功能障碍综合征诊断与治疗中国指南》[21]指出治疗血小板减少
当血小板计数≤10×/L（排除假性血小板减少）、并存在出血高风险时,推荐预防性输注血小板(Ⅰ类推荐,C级证据)。
对活动性出血、外科手术或介入性操作时，血小板需达到≥50×/L。
当PLT75×/L，应考虑注射重组人血小板生成素（rhTPO），直至血小板数量连续2d增加量超过50×/L,停止注射(Ⅱa类推荐,B级证据)。
血小板输注是治疗严重血小板减少的最快最有效的手段，能够快速有效的提升血小板计数，降低大出血的发病率/死亡率。同时血小板输注也带来了一些问题，可能增加艾滋病、丙型肝炎等血源性感染病的感染风险，还有一些血小板输注相关的并发症，患者可能发生血小板无效输注或者输注后免疫反应，由于肿瘤化疗所致血小板减少症常常需要多次输注血小板，因而血小板无效输注及输注后免疫反应更为常见。
血小板生成素（TPO）研究进展
血小板生成素（TPO）是唯一一个能全程发挥作用的促血小板生成因子[22]，通过促进造血干细胞的自我更新和增殖，诱导造血干细胞向巨核细胞分化，刺激巨核细胞增殖和核内复制，增加巨核细胞的胞浆物并形成碎片，促进血小板的生成并最终释放功能性循环血小板。
TPO还能够促进肺部巨核细胞数量提升，进而产生血小板[23]。
一项前瞻性、单中心、对照研究[24]，纳入-年入院、PLT×/L的例严重脓毒症患者，完成方案共72例患者，分为两组。对照组：34例，常规治疗。治疗组：38例，常规治疗+rhTPO15Uqd于首次复苏后皮下注射，疗程≤15d；停药指征：PLT×/L或进行血小板输注。治疗第5天开始，PLT≥×/L的患者比例，治疗组显著高于对照组（76.32%VS17.65%，P0.05），表明重组人血小板生成素能快速恢复患者的PLT；治疗组血小板输注率显著低于对照组（15.7%VS25.5%，P0.05）；死亡率显著低于对照组（19.6%VS39.2%，P0.05）。一项回顾性多中心、临床研究[25]，纳入年9月-年9月脓毒症并发血小板减少症患者（PLT≤50×/L），63例综合治疗+rhTPO，39例综合治疗+IVIG，20例仅综合治疗的健康志愿者。研究结果表明rhTPO治疗脓毒症患者血小板减少疗效优于IVIG（P0.05）。医院急诊危重病科牵头多中心探索rhTPO治疗脓毒症患者急性重度血小板减少的临床疗效。在作者之前的回顾性研究中，对于严重血小板减少的患者，rhTPO可快速增加血小板，降低28天死亡率，并且在rhTPO治疗期间没有严重不良事件。
作者重新设计了一项随机、开放、多中心的对照研究[26]（急救试验），该研究纳入例患者，rhTPO(rhTPO组)治疗或不使用任何血小板升高药物(对照组)按1：1的比例分组，rhTPO组给予rhTPO，15U/d，连续7天，皮下注射。停药指征为当血小板计数恢复至正常水平（×/L）或连续3天增加超过50×/L或有严重不良反应发生即停药。主要研究终点：28天全因死亡率。次要研究终点：1）前7天血小板变化；2）血小板恢复时间；3）输血量和成份比例；4）感染标志物（内毒素、降钙素原、CRP）的变化；5）心脏、肝、肾、凝血等器官功能的变化；6）术后28天内无器官功能支持的天数；7）出血事件发生率；8）药物相关不良事件发生率；9）入住ICU时间和住院时间。该研究结果对严重血小板减少脓毒症患者的靶向治疗具有重要临床价值，期待临床结果。未来TPO将在ICU重症感染血小板减少患者的治疗中取得怎样的进展，让我们拭目以待。参考文献：
[1]
转载请注明地址:http://www.qwhcm.com/zcmbzl/2203171.html
