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背景
特发性肺纤维化(IPF)是一种致命的进行性瘢痕性肺疾病。疾病进展的异质性表明，病原体活性随时间和个体而变化。在临床上，疾病活动度通常通过生理指标的变化来衡量，如强制肺活量(FVC)和扩散能力(DLCO)。FVC的纵向变化已成功用作为IPF临床试验的终点。基于横截面的模型能可靠地预测IPF的长期结果，然而无法预测FVC的短期变化。临床预测模型能可靠地预测死亡风险增加，但不能准确预测FVC下降。无法预测短期的FVC变化已经影响了治疗的发展，因为这种罕见疾病需要大样本量，以确保在试验进展的随访期间有足够的患者。
简介
年3月9日，来自美国弗吉尼亚大学的ImreNoth及其团队在AmJRespirCritCareMed(IF:17.)杂志上发表名为BloodTranscriptomicPredictsProgressionofPulmonaryFibrosisandAssociatesNaturalKillerCells的研究[1]。利用基因表达的短期纵向变化来识别预测未来强制性肺活量(FVC)下降的预测因子，并描述相关通路和细胞类型。
主要结果
在COMET训练队列中，22%的患者FVC下降10%，提示该疾病存在活动性纤维变性发病机制，并以进展性患者为特征；而芝加哥大学和帝国大学队列中10%FVC下降的患病率分别为30%和63%。这些较高的比率可能反映了较长随访时间的影响。
我们通过变异系数(CoV)评估了横断面和纵向模型基因表达的同质性，该变异系数(CoV)估计了标准差与平均值之比附近的离差水平。负与平均值(MvA)图(图2)评估了具有更大的表达差异的基因百分比，从而使用CoV?GE-CoV?GE0对基因的百分比进行分类。
图2.COMET队列数据的变异系数(CoV)分析和幂估计
为了构建FVC进展预测因子，从训练队列中纳入了个注释基因。比较进展组(N=16)与稳定组(N=58)，在FDR0.05时识别出个基因。这些基因中有个span=""具有FC2。分别有个和个基因的表达分别随时间增加或减少，并进行通路分析。多种先天免疫通路，包括mTor信号、APK/JNK、CD40、IL-8和IL-23信号被上调(图3A)，而细菌和病毒的模式识别受体、TREM1和干扰素信号被下调(图3B)。
图3.独创性通路分析
使用25个基因的分层聚类成功区分了FVC衰退状态，而与DLCO衰退状态无关(图4A)。训练数据的主成分分析(PCA)图证实了稳定和进行性患者的明显分离(图4B)。PCA变量的因子图将单个基因与这些组的关联方向对齐(图4C)。
图4.使用构成进展性FVC预测因子的基因对COMET训练队列进行分类
我们使用来自健康供体的注释PBMCscRNA-seq数据作为参考，以进行细胞类型反卷积分析。相关矩阵热图显示，FVC预测评分与单核细胞和自然杀伤(NK)细胞的纵向变化呈正相关，与B细胞、CD4和CD8T细胞呈负相关(图6A)。Pearson相关检验进一步证实了FVC预测因子评分与NK细胞纵向变化之间显著的相关性(图6B，r=0.45，p=0.02)。
图6.FVC预测评分与细胞类型丰度纵向变化的相关性
结论及展望
序列转录组学变化可预测未来的FVC衰退。对参与进展信号的细胞类型的分析支持NK细胞参与IPF进展的新观点。我们的结果支持使用纵向转录组变化来预测特发性肺纤维化疾病进展的方法。所涉及的通路确定了纤维化中认可的机制。揭示了自然杀伤细胞在这一过程中的作用是全新的。
原文链接
