柳叶刀呼吸医学治疗进行性纤维化性间

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近期，《柳叶刀-呼吸医学杂志》(TheLancetRespiratoryMedicine)上发表了一项重要的治疗进行性纤维化性间质性肺疾病(PF-ILD)的Ⅱ期临床研究，“Pirfenidoneinpatientswithprogressivefibroticinterstitiallungdiseasesotherthanidiopathicpulmonaryfibrosis(RELIEF):adouble-blind,randomised,placebo-controlled,phase2btrial”。该研究的主要发现是在48周的研究中，与安慰剂组相比，吡非尼酮能显著降低PF-ILD患者的FVC%预测值的下降1。间质性肺疾病(Interstitiallungdisease,ILD)是一类复杂的、较难明确病因的，主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的弥漫性肺部疾病。ILD的病因有余种，目前国际上普遍接受的ILD分类是基于2年美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）的分类，年进行了修订完善2-3(图1)。-图1-既往文献报道，各类ILD所占比例分别为4：特发性肺纤维化(IPF)约占20%，结缔组织疾病相关性间质性肺疾病(CTD-ILD)约占20%，慢性过敏性肺炎约占20%，结节病约占20%，尘肺约占10%，其他类ILD约占10%(图2)。其中，IPF中有0.5％-2.2％为家族性肺纤维化5-图2-PF-ILD，也被描述为具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺疾病，是一组以慢性进行性纤维化性表型，自我维持的纤维化和肺功能持续恶化，同时伴随临床症状恶化，对治疗的反应较差和过早死亡为特征的，非IPF纤维化性疾病6。PF概念的提出对于IPF的治疗具有重要意义。PF-ILD涵盖一系列临床诊断，包括过敏性肺炎、结节病、自身免疫性间质性肺疾病（如类风湿性关节炎相关间质性肺疾病、系统性硬化病相关间质性肺疾病、混合型结缔组织疾病相关间质性肺疾病）、特发性非特异性间质性肺炎、以及未分类的特发性间质性肺炎等7。PF-ILD的诊断尚无标准化定义。目前使用多种标准来定义IPF患者的病情进展8，①半年内FVC%预计值相对下降≥10％；②FVC%预计值相对下降≥5–10％，合并呼吸系统症状恶化，或胸部HRCT纤维化程度增加；③呼吸系统症状恶化合并胸部HRCT纤维化程度增加。满足一项即可诊断。在ILD中，估计约有20–30％的ILD患者患有PF-ILD9。此项研究是在德国17个中心进行的一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行iib期试验。纳入标准：1.年龄为18-80岁、因以下4种诊断导致的进行性纤维化ILD患者：胶原或血管疾病（即，结缔组织疾病相关ILD）、纤维化非特异性间质性肺炎(NSIP)、慢性过敏性肺炎或石棉诱导的肺纤维化;2.FVC%predicted,40–90%;3.肺一氧化碳扩散能力为10-90%;4.基于入组前6-24个月内的至少3次测量结果，估计FVC每年将下降至少5%。排除标准：既往接受过任何抗纤维化治疗的患者。该研究共纳入例患者，64例分配至吡非尼酮组，63例分配至安慰剂组。治疗组和安慰剂组纳入的患者在人口统计学特征、肺功能和6分钟步行距离方面相似。两组之间类固醇或免疫抑制剂治疗的频率和选择无差异。主要终点是意向治疗人群从基线至第48周FVC预测值百分比（FVC%预测值）的绝对变化。次要终点为无进展生存期、FVC%预测值从基线至第48周小于5%、5%至小于10%和至少10%的相对变化的分类评估、DLCO、运动能力（6分钟步行距离[6MWD]）、生活质量（圣乔治呼吸问卷[SGRQ]）、至临床恶化时间和安全性（不良事件和严重不良事件的频率）。该研究结果显示：1.吡非尼酮治疗组FVC%预测值从基线至第48周的下降显著低于安慰剂组(p=0.)(图3)-图3-2.吡非尼酮治疗组DLco预测值从基线至第48周的下降显著低于安慰剂组(-0.1vs-0.4mmol/kPa/min，p=0.)(图4)。-图4-3.在吡非尼酮和安慰剂组的意向治疗人群（n=）中，FVC预测值百分比绝对变化在第48周时较基线的Wilcoxon分数分布（来自曼-惠特尼U检验）（使用预定的SSD插补方法处理丢失数据，死亡率排名最末）(图5A)。根据预定的SSD方法或事后LOCF插补方法插补缺失值（包括死亡患者的缺失值）后，吡非尼酮和安慰剂组的FVC％预测值（标准误差）在自基线开始为期48周的试验期内的平均变化(图5B)。-图5-既往显示对PF-ILD的治疗有效药物仅有尼达尼布。吡非尼酮的这一临床研究是PF-ILD治疗上的重要突破。RELIEF试验表明，PF-ILD的患者可以受益于吡非尼酮治疗，该治疗具有可接受的安全性和耐受性。虽然吡非尼酮作为PF-ILD患者的治疗适应症目前尚未获得FDA批准，但该研究的发现支持吡非尼酮作为PF-ILD患者有效治疗的新希望。

参考文献

1.　　Behr,J.etal.Pirfenidoneinpatientswithprogressivefibroticinterstitiallungdiseasesotherthanidiopathicpulmonaryfibrosis(RELIEF):adouble-blind,randomised,placebo-controlled,phase2btrial.LancetRespir.Med.S()doi:10./S-(20)-3.2.　　AmericanThoracicSocietyEuropeanRespiratorySociety.AmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySocietyInternationalMultidisciplinaryConsensusClassificationoftheIdiopathicInterstitialPneumonias.ThisjointstatementoftheAmericanThoracicSociety(ATS),andtheEuropeanRespiratorySociety(ERS)wasadoptedbytheATSboardofdirectors,June1andbytheERSExecutiveCommittee,June1.Am.J.Respir.Crit.CareMed.,–(2).3.　　Travis,W.D.etal.AnofficialAmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySocietystatement:Updateoftheinternationalmultidisciplinaryclassificationoftheidiopathicinterstitialpneumonias.Am.J.Respir.Crit.CareMed.,–().4.　　Lederer,D.J.Martinez,F.J.IdiopathicPulmonaryFibrosis.N.Engl.J.Med.,–().5.　　Marshall,R.P.,Puddi

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