大咖共话精准医学时代下肺癌的全程管理

“也是销金一锅子，故应唤着瘦西湖”。年10月30日，“第七届扬州肺癌高峰论坛”和“第十三届金陵肺癌论坛暨肺癌综合诊治进展学习班”在瘦西湖畔迎宾馆举行。本次会议旨在促进学术交流、提高诊疗水平。来自国内各医疗单位的肺癌诊疗领域的专家学者共聚一堂，探讨肺癌从基础到临床、从诊断到治疗方面的实践经验和最新进展。值此大会召开之际，医脉通有幸邀医院的陆世春教授和汪步海教医院的郭人花教授，就肺癌诊疗领域的热点话题展开深入探讨。

医脉通：近年来，EGFR-TKI辅助靶向治疗的研究取得了优异的疗效和安全性结果，开启了肺癌辅助靶向治疗新时代。您如何看待ADJUVANT研究和ADAURA研究给临床带来的启示？

陆世春教授：对于Ⅱ-ⅢA期（伴淋巴结转移N1/N2）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一直以来术后的标准辅助治疗是含铂双药化疗。然而，由于化疗方案的毒副作用较大，部分患者不能耐受4-6个周期的化疗，并且，即使完成了4-6个周期的化疗，患者从化疗中的获益也比较有限。因此，临床上亟需找到新的治疗策略。ADJUVANT研究探索了术后EGFR-TKI辅助治疗的新领域，取得了优异的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）结果。其中，术后EGFR-TKI辅助治疗取得了75.5个月的长OS，是目前完全切除的N1/N2期NSCLC患者最好的生存期结果。ADJUVANT研究结果是非常振奋人心的，意味着将来可切除的N1/N2期NSCLC有望作为慢性疾病来处理。

ADAURA研究则探索了三代EGFR-TKI奥希替尼术后辅助治疗NSCLC的疗效及安全性。ADAURA研究设计与ADJUVANT研究有所不同：第一，ADAURA研究纳入了ⅠB期患者；第二，ADAURA研究将辅助靶向的时间从两年延长至三年。结果表明，与安慰剂组相比，奥希替尼组显著延长了DFS，并且，奥希替尼辅助治疗显著降低了中枢神经系统（CNS）疾病复发或死亡风险。总的来说，ADAURA研究取得了十分优异的疗效和安全性结果，有望改写临床指南。

医脉通：外科治疗在早期和部分局部晚期肺癌患者中具有重要的地位，肺癌外科手术史已逾百年，您如何看待在精准医学时代下肺癌外科治疗新征程？

陆世春教授：外科手术一直都是肺癌治疗的金标准。既往临床认为，肺癌患者如果想获得长期生存，外科手术是唯一的方案。然而，近二十年来，由于一些新的技术和药物在临床的推广使用，如精准定位的放疗、靶向以及免疫治疗，这个观点受到了挑战。部分早期患者接受精准定位放疗可能会取得跟外科手术接近的结果，晚期患者并不适合接受外科治疗，采用靶向或免疫治疗可以取得相对较好生存获益。因此，胸外科界一直有个疑问——胸外科在肺癌治疗中应当何去何从？事实上，近二十年来，胸外科不但没有萎缩，患者和手术数量反而越来越多。这是因为胸外科也在适应精准治疗时代的发展，尤其是胸腔镜技术、纵隔镜技术、计算机三维重建下的精准肺段切除等技术的发展，使得部分早期患者可以应用到既微创又有良好远期疗效的治疗方案。未来，随着电磁导航下的精准冷冻、消融治疗的应用，部分早期肺癌手术有望变成日间手术。因此，胸外科在未来肺癌治疗中仍然具有重要的地位。

医脉通：您能否分享一下放疗联合EGFR-TKI治疗的优势和进展？在临床工作中，您是如何选择EGFR-TKI与放疗的开展时机？

汪步海教授：放疗在不断地朝着精准、高效、低毒的方向发展。体外试验证实了放疗和EGFR-TKI具有协同作用，可以取得1+12的效果。在年的ASCO会议上，医院团队口头报告了一项放疗联合EGFR-TKI治疗局部晚期患者的临床研究结果，证实了联合治疗在协同增效的同时，毒副作用并没有显著增加，如放射性肺炎或肺纤维化。

对于EGFR-TKI与放疗开展时机的选择，应当因人而异。对于Ⅳ期驱动基因阳性的患者，放疗的介入时机一般是在局部进展时或者局部出现症状时。在部分NSCLC患者中，临床也在尝试着做一些提前性的介入，小样本的研究数据提示全脑预防性放疗会起到减少颅内进展风险的作用，当然这还需要更大样本量的研究来得出一个明确的答案。对于可切除的患者，关于EGFR-TKI术后辅助或术前新辅助的相关研究和报道众多，如ADJUVANT研究（CTONG；术后辅助）和EMERGING研究（CTONG；术前新辅助），都取得了预期的阳性结果。总的来说，EGFR-TKI治疗的范围正在扩大。对于可切除的患者，到目前为止还没有大样本的Ⅲ期临床研究结果明确放疗联合EGFR-TKI治疗的作用，期待更多研究的开展给出最终的答案。

医脉通：年CSCONSCLC指南中，奥希替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗推荐级别被上调为I级推荐，推荐力度与国际比肩。您认为奥希替尼一线治疗的临床优势有哪些？

郭人花教授：既往，对于驱动基因阳性的晚期NSCLC患者，临床的治疗理念是一线治疗先用一代EGFR-TKI，一代耐药后再使用三代EGFR-TKI。然而，FLAURA研究表明，与一代EGFR-TKI相比，三代EGFR-TKI一线治疗可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）和OS。并且，三代EGFR-TKI一线治疗的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）也显著更优。此外，三代EGFR-TKI一线治疗对后线治疗有更好的影响，三代EGFR-TKI耐药之后的二线治疗时间较长。安全性方面，尽管没有统计学差异，但三代EGFR-TKI不良反应的发生率与一代EGFR-TKI相比似乎更低。

随着对三代EFGR-TKI耐药机制的研究不断深入之后，对于三代EGFR-TKI一线治疗后常见的耐药突变，如MET扩增以及CS突变，临床已经有后续的治疗药物可供选择。在今年的ESMO会议上，更新了四代EGFR-TKI前沿药物的相关数据。可见，三代EGFR-TKI一线治疗耐药后患者并不是无药可用。总之，无论患者是否伴有脑转移，三代EGFR-TKI都具有优异的疗效与安全性，能为驱动基因阳性的晚期NSCLC患者带来更大的临床获益。

医脉通：奥希替尼进入EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗对于患者有何意义？在临床上您会优先给予哪些NSCLC患者一线奥希替尼治疗？

郭人花教授：临床应用任何一种药物时首先要符合国家的政策，年CSCONSCLC指南把奥希替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗推荐级别上调为I级推荐之后，奥希替尼一线治疗有望纳入国家医保报销，更多的患者将有能力接受奥希替尼一线治疗，减轻了患者的经济负担。

对于EGFR-TKI药物的选择，除了遵循指南用药，临床还需考虑以下几个方面。第一，三代EGFR-TKI透过血脑屏障的能力更强，对于预防和控制脑转移具有突出的疗效，对于伴有脑转移的患者首选三代EGFR-TKI。第二，随着研究的不断深入，临床发现PD-L1的表达会影响靶向药物的使用。回顾性研究表明，同时存在PD-L1高表达、EGFR突变阳性的患者，如果接受一代或者二代EGFR-TKI治疗，后续出现TM突变的几率比较低，意味着患者可能没有机会使用到三代EGFR-TKI。因此对于此类患者，应首选三代EGFR-TKI一线治疗。第三，小样本研究数据已经证实抗血管治疗联合三代EGFR-TKI治疗脑转移患者的疗效优异。随着样本量的扩大，我们可能会看到抗血管治疗联合三代EGFR-TKI的疗效进一步提高，此时，三代EGFR-TKI无疑是一线治疗的首选用药。

陆世春教授

主任医师，扬州大学硕士研究生导师

医院胸外科主任

江苏省医师协会胸外科学分会委员

江苏省医学会胸外科学分会肺癌学组委员

扬州市胸心血管外科专业委员会副主任委员

汪步海教授

主任医师、医学博士、医院肿瘤研究所所长

大连医科大学、扬州大学医学院硕士研究生导师

国际肺癌研究联盟（IASLC）成员

国胸部肿瘤协作组（CTONG）成员

中国抗癌协会肿瘤放疗专业委员会青年委员

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会青年委员

江苏省核学会肿瘤放射治疗委员会副主任委员

江苏省医学会放疗专业委员会委员

江苏省生物医学工程学会医学物理专业委员会常务委员

江苏省抗癌协会肿瘤放疗专业委员会委员

江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

江苏省医学会医疗损害鉴定暨医疗事故技术鉴定专家库成员

医院医院分会委员

扬州市化疗与生物治疗专业委员会副主任委员

扬州市放射肿瘤治疗学专业委员会副主任委员

郭人花教授

医院肿瘤科科副主任，主任医师

南京医科大学肿瘤学系副主任，教授，博士生导师

中国临床肿瘤协会（CSCO）理事

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

CSCO小细胞肺癌专家委员会委员

CSCO转化医学专家委员会常务委员

中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会常务

中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）成员

中国控制吸烟协会第一届控烟与肺癌防治专业委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员

江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常务委员兼总干事

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会委员

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺肿瘤学组副组长