ERS20152015版特发性肺纤维

ERS2015：2015版特发性肺纤维

特发性肺纤维化（Idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）为不明缘由引发的成人慢性、进展性、纤维化性间质性肺炎，其影象学和/或组织病理学类型与间质性肺炎相同。2000年发布首部IPF指南后，美国胸科医师学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁胸科医师学会（ALAT）等共同制定了2011版IPF指南。

本次发布的2015版指南对IPF的医治方法进行了更新。该指南的临床针对性更强，并对以往的医治手段进行了评估，对新型医治药物使用提出了推荐意见。

2015年指南的证据等级分为高、中、低、非常低。2015年指南的推荐医治仍分为4级，分别为强推荐、有条件推荐（相当于2011年指南「弱推荐」）、有条件不推荐（相当于2011年指南「弱不推荐」）、强不推荐。

2015版指南内容一览

新增内容

1.以下医治IPF药物均为强不推荐

a.抗凝血药物（华法林）（低级别证据）；

b.抗血小板衍生生长因子（Plateletderivedgrowthfactor，PGDF）受体选择性酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（中等级别证据）；

c.泼尼松 咪唑硫嘌呤 N-乙酰半胱氨酸（NAC）联合医治（低级别证据）；

d.选择性内皮素受体拮抗剂（安贝生坦）（低级别证据）。

2.以下医治IPF药物均为有条件推荐

a.以血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和PDGF受体在内的多种酪氨酸激酶为靶点的酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布（中等级别证据）；

b.吡啡尼酮（中等级别证据）；

3.以下医治IPF药物均为有条件不推荐

a.磷酸二酯酶－5抑制剂（西地那非）（中等级别证据）；

b.双向内皮素受体拮抗剂（马希替坦，波生坦）（低级别证据）。

指南亮点：IPF的12条医治意见及解读

问题1：IPF患者是不是应接受抗凝药物医治？

建议：不推荐对无用药适应证的患者行华法林抗凝医治（强不推荐，低级别证据）。

理由和用药顾虑：该研究强调了用药的不良反应，如死亡。指南制定委员会认为，抗凝医治显著增加患者死亡风险，遂强不推荐患者口服华法林医治IPF。该建议仅适用于口服华法林，国际标准比值在2..0之间，且无合并需其他抗凝血药物医治的IPF患者。IPF患者如合并需要使用抗凝药物的疾病，如静脉血栓栓塞性疾病或房颤，应遵守相应指南医治。

问题2：IPF患者是不是应当接受酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（Imatinib）医治？

建议：不推荐（强不推荐，中等级别证据）。

理由和用药顾虑：伊马替尼价格相对昂贵，还没有证据表明该药能够使患者获益，避免疾病的进展或患者死亡。该意见侧重药物的不良反应和医治费用。

问题3：IPF患者是不是应接受泼尼松 硫唑嘌呤 NAC三联医治？

建议：不推荐（强不推荐，低级别证据）。

理由和用药顾虑：该意见主要基于一项因不良反应而提早终止的研究提出。虽然该研究初期即被终止，使得其真实的疗效不得而知，但50的入选患者出现明显的不良反应，多项视察指标均出现恶化。指南制定委员会认为，该疗法仅能用于IPF患者，用药剂量与实验剂量相同，并不能应用于其他类型的间质性肺部疾病。

目前，针对长时间接受联合医治，且耐受性好的IPF患者的医治意见还没有统一。针对此类病人，应对患者详细说明医治的利弊，斟酌患者的意愿，与患者共同制定医治方案。若患者对联合医治反应良好，医生也应重新评估诊断的准确性，以避免漏诊其他疾病。

问题4：IPF患者是不是应接受选择性ER-A受体拮抗剂安贝生坦医治？

建议：不管IPF患者是不是存在肺动脉高压，均不推荐使用安贝生坦进行医治（强不推荐，低级别证据）。

理由和用药顾虑：由于安贝生坦的适应证为肺动脉高压，而非IPF。指南制定委员会不推荐将安贝生坦用于有肺动脉高压临床表现的IPF患者。考虑到患者接受此药物医治不但不能有临床获益，还有可能出现不良事件，建议已开始使用安贝生坦医治的患者终止医治。

问题5：IPF患者是不是应接受酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布医治？

建议：可以使用尼达尼布进行医治（有条件推荐，中等级别证据）。

理由和用药顾虑：该推荐重点强调了该药对患者重点预后指标的改良作用，如采取FVC下落率评估的疾病进展程度、死亡率，不侧重斟酌药物的严重不良反应和医治费用。与其他的选择性酪氨酸激酶抑制剂不同，尼达尼布可改良患者预后指标，但其并未下降患者整体死亡率。由于该药物医治费用，因此限制了其运用。用药前应告知患者尼达尼布的不良反应。

大多数委员会成员认为应有条件的推荐使用该药。但现有研究中，采取该药医治的患者肺功能均为轻－中度受损，肺功能严重受损和有合并症的患者能否从中获益尚不清楚。该意见并未对药物的疗程进行推荐。该药疗效的保持时长尚不明确。

问题6：IPF患者是不是应接受吡非尼酮医治？

建议：可使用（有条件推荐，中等级别证据）。

理由和用药顾虑：除1名委员外，其他的委员均认为有条件推荐使用该药。该意见重点强调了吡啡尼酮对患者重要预后指标的改良作用，如采取FVC下落率评估患者的疾病进展程度和死亡率，不侧重斟酌药物的严重不良反应和医治费用。

吡啡尼酮的不良反应较广，部份患者不能忍耐。另外，吡啡尼酮医治费用较高。该意见并未对药物的疗程进行推荐。该药疗效的保持时长尚不明确。

问题7：IPF患者是不是应接受抑酸药物医治？

建议：建议可使用常规抑酸药物医治（有条件推荐，非常低级别证据）。

理由和用药顾虑：该推荐重点强调了其对患者肺功能和生存率的改良作用，和低廉的医治费用，并未侧重斟酌需要抗生素医治的肺炎产生风险。多数研究患者使用质子泵抑制剂（PPIs）医治，少部份患者接受H2受体拮抗药（H2RAs）医治，尚需展开其他抗酸药物的研究。值得注意的是，该建议适用于全部IPF患者。IPF本身就是抗酸医治的适应证。有没有胃食管反流症状的IPS患者间是不是存在疗效差异尚不清楚。

目前认为，有异常胃食管反流（GER）/GER疾病（GERD）的患者应遵守GERD指南进行医治。该建议同时考虑到PPIs医治的安全性。PPIs医治其实不增加普通人群患社区取得性肺炎的风险。但PPIs与其他IPF医治药物的相互作用，以及其长时间疗效尚不清楚。

问题8：IPF患者是不是应接受5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非医治？

建议：不建议（有条件不推荐，中等级别证据）。

理由和用药顾虑：虽然该药可稍改良患者的生活质量，但考虑到其对预后指标（如死亡率、急性加重次数、呼吸困难评分无改良，该医治方法有害无益。另外，药物相干不良反应和医治费用也限制了该药的运用。该建议重点斟酌了药物对患者死亡率、急性加重和呼吸困难的影响，未侧重斟酌对患者生活质量的影响。

该意见不适用于其他疾病，如肺动脉高压或右心功能不全而需要接受磷酸二酯酶抑制剂医治的患者。由于心脏超声并不是诊断右心功能不全或肺动脉高压的金标准，委员会并未对合并肺动脉高压的IPF患者特别进行医治推荐。

问题9：IPF患者是不是应接受内皮素受体A和B两重拮抗剂波生坦或马西替坦医治？

建议：不建议（有条件不推荐，低级别证据）。

理由和用药顾虑：该建议强调了该药对患者重点预后指标的改良情况和高昂的医治费用，对其下降患者死亡风险和延缓疾病进展的可能性稍有斟酌。考虑到患者各项预后指标改良的不一致性（死亡率和疾病进展），和影响评估的准确性，委员会不推荐该医治。

问题10：IPF患者是不是应接受N－乙酰半胱氨酸单药医治？

建议：不建议（有条件不推荐，低级别证据）。

理由和用药顾虑：该建议强调了用药的潜伏风险、不便和医治费用，未侧重斟酌其对患者预后指标的改良作用。现有的研究均针对肺功能轻－中度受损的IPF患者，而该药应慎用于肺功能严重受损的患者。

委员会并未发现足够的证据说明口服和吸入用药存在疗效差异，因此，该建议适用于口服和吸入用药。还没有研究表明该医治有害，因此不建议已开始NAC单药医治的患者终止医治。

问题11：IPF患者应接受双侧肺移植还是单侧肺移植？

建议：委员会还没有对此作出推荐。

理由和用药顾虑：委员会认为尚需更多的研究才能构成推荐。移植器官的缺少是肺移植的1大困难，同时还需要考虑到肺移植对健康影响的差异，对同一患者行双侧肺移植还是分别对两个患者行单侧肺移植尚需决定。

问题12：IPF患者合并肺动脉高压时，是不是应医治肺动脉高压？

建议：委员会还没有对此作出推荐。

理由和用药顾虑：委员会认为这1推荐的构成尚需纳入更多的临床研究。

扼要总结

自2011年IPF指南发布以来，有关IPF医治相干的研究有了突破性进展。该指南中推荐了较新的医治方法，同时新增了用药建议，如吡啡尼酮和尼达尼布和抗酸医治，均为有条件推荐（如弱推荐）。每项推荐的强度是对多种因素综合斟酌后制定的，因此，有多种缘由使得两项推荐处于同一推荐强度（如证据质量非常低）。

即便两种疗法推荐强度相同，其实不意味着有完全一样的疗效或不良反应。强推荐或有条件推荐的运用均应个体化斟酌，如两个意见均为强推荐或有条件推荐，其实不表示两者完全同等。

该指南中新型药物疗效的保持时间尚不明确，所有医治方法的推荐均不分前后。临床医生、患者、第三方付费者和其他的医疗参与者不应将推荐绝对化。

该指南使临床医生更容易解读个体患者的意愿和价值观，有助临床医生制定正确的医治方案。入选标准、证据质量和费用的巨大差异均是临床医生在制定医治方案时需斟酌的重要因素。医治方案的选择，应由医生与患者共同决定。该指南对2011年版指南中提出的12条医治问题作出了相应建议，新的问题将会在随后的版本进行更新。

该指南重点对IPF的医治进行更新，而IPF的诊断标准仍然沿用2011年的指南。本次更新并未提及部份可能有效的医治药物（如克霉唑）。除泼尼松 咪唑硫嘌呤＋NAC外，指南中提及的药物联合医治，序贯医治或辅助医治的相干研究数量有限，因此该版指南对这些方法不做推荐。

丁香园发自荷兰阿姆斯特丹

：程培训

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