早产儿支气管肺发育不良定义演变及流行病学

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支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia，BPD)是早产儿最常见的疾病之一，可导致远期肺和神经发育不良结局。自年Northway等首次描述BPD以来，BPD的定义一直在不断演变，其中校正胎龄36周需氧定义和年基于严重度分级定义临床应用最为广泛，但后者对婴幼儿远期肺疾病和神经发育损害的预测能力更强。尽管早产儿BPD发病率依所采用的定义而报道不一，但总体上呈上升趋势。BPD是复杂的多因子疾病，多种产前和产后危险因素参与BPD的发生。

早产儿支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia，BPD)是围产医学最常见、最复杂和最令人感兴趣的疾病之一[1]，可导致患儿远期肺和神经发育不良结局[2]。自年Northway等[3]首次描述早产儿BPD以来，BPD的定义一直在不断演变[1,4-13]，对预后的判断是衡量BPD定义优劣的重要指标[14]。根据所采用定义的不同，BPD发病率报道不一[2]。了解早产儿BPD定义演变、发病率和流行病学特征可为BPD的防治提供理论依据。一、定义1．经典型BPD：Northway等[3]于年描述的BPD为经典型BPD或称为旧BPD，为严重呼吸窘迫综合征导致的一种慢性肺疾病，多见于胎龄32周以上早产儿，生后1月龄时仍呼吸困难和两肺弥漫性细湿啰音，X线胸片示两肺片状致密影伴透光度增强，与气管插管间歇正压通气和吸入高浓度氧[吸入氧浓度(fractionofinspiredoxygen，FiO2)80%]超过h有关。2．生后30d或28d需氧定义：Tooley[4]将生后30d有肺实质的任何放射学异常，且同时具备以下至少1项诊断为BPD：空气条件下氧分压(partialpressureofoxygen，PaO2)≤60mmHg；二氧化碳分压(partialpressureofcarbondioxide，PaCO2)45mmHg；需氧支持(FiO%)。Bancalari等[5]提出的BPD定义强调在临床、生理和放射学上必须同时满足以下4项：生后第1周至少间歇正压通气3d；慢性肺疾病的临床征象(呼吸急促、吸气凹陷和肺部啰音)持续超过28d；需氧支持超过28d以维持PaOmmHg；X线胸片两肺过度充气伴片状致密影。3．校正胎龄36周需氧定义：Shennan等[6]于年将BPD定义为校正胎龄36周需氧支持，不考虑临床和放射学表现。Poindexter等[7]于年对该定义进行了补充：校正胎龄36周前出院需家庭氧疗为BPD，不需家庭氧疗为无BPD。4．年基于严重度分级定义：美国国立儿童健康与人类发展研究所(NationalInstituteofChildHealthandHumanDevelopment，NICHD)/国立心肺血液研究所(NationalHeart,Lung,andBloodInstitute，NHLBI)/罕见病办公室(OfficeofRareDiseases，ORD)年BPD研讨会提出基于严重度分级的BPD定义(以下简称年NICHD定义)：需氧支持至少28d，且根据校正胎龄36周或出生56d氧依赖程度分为轻、中、重3度(表1)[8]。Abman等[9]于年依据正压通气模式的不同将年NICHD重度BPD分为1型[经鼻持续气道正压通气(nasalcontinuouspositiveairwaypressure，NCPAP)或高流量鼻导管吸氧]和2型(机械通气)。

表1年NICHD/NHLBI/ORD的BPD定义/诊断标准[8]

5．生理定义：Walsh等[10]于年提出校正胎龄36周BPD生理定义。极低出生体重儿(verylowbirthweightinfant，VLBWI，0g)校正胎龄(36±1)周接受机械通气、CPAP或FiO2≥30%诊断为BPD，FiO%且基线氧饱和度≥0.88者接受撤氧试验。无BPD定义为撤氧后观察60min氧饱和度≥0.88，BPD定义为撤氧过程中或脱氧后氧饱和度0.80～0.87持续5min，或0.80持续1min。Walsh等[11]于次年更新了BPD生理定义，VLBWI校正胎龄(36±1)周需接受机械通气、CPAP或FiO2≥30%维持氧饱和度0.90～0.96诊断为BPD，FiO%维持氧饱和度0.90～0.96或FiO2≥30%维持氧饱和度0.96者接受撤氧试验。无BPD定义为撤氧后观察30min氧饱和度≥0.90，BPD定义为撤氧过程中或脱氧后氧饱和度0.80～0.89持续5min，或0.80持续5s。Vento等[12]于年提出BPD改良生理定义：VLBWI早产儿28d和校正胎龄36周接受机械通气、CPAP或FiO%诊断为BPD。接受CPAP或头罩氧疗(FiO2均≤30%)，且基线氧饱和度0.90～0.96者接受撤氧试验。符合以下任何一项为撤氧失败诊断BPD：撤氧过程中或脱氧后氧饱和度0.80～0.89持续5min，经皮氧分压50mmHg；氧饱和度0.80持续1min；呼吸暂停(呼吸停止20s)和(或)心动过缓(心率80次/min，持续10s)。6．校正胎龄40周需氧定义：Isayama等[13]于年将校正胎龄40周吸氧和(或)呼吸支持定义为BPD。7．年NICHD新定义：年NICHD提出了BPD定义的新框架，仍采用校正胎龄36周作为评估时间点(表2)[1]。

表2年NICHD对BPD定义的改良建议[1]

二、不同BPD定义临床应用和诊断价值比较在BPD定义演变中，校正胎龄36周需氧定义和年NICHD定义临床应用最广泛，其中前者为BPD的传统定义[2,15,16]。Hines等[2]分析了—年以BPD为主要结局且有BPD定义的篇英文文献，发现校正胎龄36周需氧定义和年NICHD定义为应用最多的2个标准，分别占45.2%和29.9%，28d需氧定义占8.4%，生理定义占6.4%，其他定义的单一使用率均不到6%，年NICHD定义存在一定缺陷，如吸氧至少28d容易被误解为28d需氧定义。NICHD新生儿研究网年采用3种不同的定义比较—年早产儿(出生体重≤g，胎龄32周)BPD发病率，结果显示28d需氧定义BPD发病率为77%，校正胎龄36周需氧定义BPD发病率为44%，年NICHD定义BPD总发病率为77%(其中轻度30%，中度30%，重度16%)，年NICHD定义的BPD总发病率相当于28d需氧定义的发病率，中重度BPD发病率相当于校正胎龄36周需氧定义的发病率[14]。校正胎龄36周需氧定义是基于临床评估而非生理评估[10]。Walsh等[10]于年报道，与校正胎龄36周需氧定义BPD发病率36.3%比较，生理定义BPD发病率下降至24.2%。Walsh等[11]于年报道，与校正胎龄36周需氧定义BPD发病率31.2%比较，更新后的生理定义BPD发病率下降至24.7%。Vento等[12]分别比较了28d生理定义和28d需氧定义，及校正胎龄36周改良生理定义和校正胎龄36周需氧定义对VLBWIBPD的诊断价值：与28d需氧定义BPD发病率44.0%比较，28d生理定义BPD发病率下降至38.5%；与校正胎龄36周需氧定义BPD发病率15.6%比较，改良生理定义BPD发病率下降至11.9%。Vento等[12]改良生理定义有以下4方面的创新：(1)不仅可在校正胎龄36周时评估，也可在生后28d评估；(2)不仅适用于FiO2≤30%的早产儿，也适用于FiO2≤30%的CPAP早产儿；(3)经皮PaCO2高是撤氧失败的预测指标；(4)撤氧阶段每15min递减FiO2，可以更好地评估每一次递减对早产儿氧饱和度的影响。BPD生理定义安全、可行、可靠、有效，提高了BPD诊断的精确性，降低了BPD的发病率，同时可使BPD定义标准化，减少不同中心之间的变异[10,11,12]。NICHD新生儿研究网于年再次采用3种不同的定义比较—年早产儿BPD的发病率，结果显示年NICHD定义、校正胎龄36周需氧定义和Walsh等年生理定义BPD发病率分别为68%(其中轻度27%，中度23%，重度18%)、42%和40%，由于更多的早产儿被分类为轻度BPD，导致年NICHD定义的BPD总发病率明显升高，而Walsh等年生理定义BPD发病率最低[16]。类似结果见于NHLBI年早产和呼吸结局计划，校正胎龄36周需氧定义、年NICHD定义和Walsh等年生理定义早产儿BPD发病率分别为40.8%、58.6%(轻度19.5%，中度11.6%，重度27.5%)和32.0%，Walsh等年生理定义BPD发病率最低[7]。年NICHD新定义有望达到统一BPD定义的目的：(1)重申了实质性肺疾病放射学证据的重要性；(2)增加了通气模式，且对每一种通气模式的FiO2或氧流量水平作了等级划分，便于比较；(3)采用新的严重度分级(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级)，废弃了年NICHD定义可能主观化的轻、中、重度分级；(4)包括了因实质性肺疾病和呼吸衰竭而在校正胎龄36周前死亡的早产儿[1]。然而有学者对年NICHD新定义提出质疑，如担忧可能会引导使用鼻导管吸氧而不是CPAP来改善BPD分级[17]。美国儿科学会认为缺乏证据支持鼻导管吸氧的有效性和安全性[18]。年欧洲早产儿呼吸窘迫综合征管理指南指出NCPAP仍是目前早产儿无创呼吸的首选通气模式[19]。三、不同BPD定义对近远期预后的预测能力1．对近期预后的预测：GomezPomar等[15]探讨了胎龄≤30周早产儿校正胎龄满36周之后出院家庭氧疗比例或出院前死亡率，结果校正胎龄36周需氧定义和年NICHD定义的无BPD早产儿中，分别有11%和3%出院后家庭氧疗或出院前死亡，校正胎龄36周需氧定义的无BPD早产儿出院家庭氧疗的风险明显高于年NICHD定义的无BPD早产儿(OR＝4.47)，表明年NICHD定义对BPD早产儿出院家庭氧疗的预测能力优于校正胎龄36周需氧定义。2．对远期预后的预测：Shennan等[6]比较了28d需氧定义和校正胎龄36周需氧定义对早产儿2岁慢性肺疾病的预测能力。结果显示，28d需氧定义是胎龄≥30周早产儿2岁慢性肺疾病的一个很好的预测因子，但是不适用于胎龄30周的早产儿。对于VLBWI，28d需氧定义预测2岁慢性肺疾病的阳性预测值仅为38%，而校正胎龄36周需氧定义，不论胎龄大小，预测2岁慢性肺疾病的阳性预测值提高到63%，表明校正胎龄36周需氧定义预测2岁慢性肺疾病优于28d需氧定义。NICHD新生儿研究网比较了28d需氧定义、校正胎龄36周需氧定义以及年NICHD定义对BPD早产儿(出生体重≤g，胎龄32周)校正月龄18～22个月不良结局的预测能力。结果显示，年NICHD定义利尿剂或肺药物使用率、因肺疾病再住院率，以及神经发育损害发生率均显著高于28d和校正胎龄36周需氧定义，且这些不良结局的发生率随年NICHD定义严重度增加而增加，表明年NICHD定义预测远期肺疾病和神经发育损害更加准确，优于28d和校正胎龄36周需氧定义[14]。加拿大新生儿网报道校正胎龄40周需氧定义是胎龄29周早产儿校正月龄18～21个月严重呼吸病最好的预测因子，也是很好的预测感觉神经损害的因子[13]。由以上可见，目前对BPD早产儿远期结局的预测主要集中在肺和感觉神经的损害。校正胎龄40周需氧定义虽然是BPD早产儿校正月龄18～21个月严重肺疾病和感觉神经损害良好的预测因子，但其主要局限性是多数患儿在校正胎龄40周前已经出院，使得这一定义的临床应用受到限制[1]。在目前临床应用的BPD定义中，以年NICHD定义对BPD早产儿近期预后(家庭氧疗)和远期预后(2岁肺疾病和感觉神经损害)有较好的预测能力。四、流行病学1．发病率：BPD发病率与胎龄[20,21,22]和出生体重[23]成反比，主要发生于胎龄32周[20,24]和出生体重g的早产儿[22]。Hines等[2]报道以校正胎龄36周需氧定义为标准，全球极早产儿(胎龄28周)BPD发病率为17%～75%，其中欧洲为17%～73%，北美洲为18%～75%，亚洲为25%～56%，大洋洲为30%～58%[25]。国际新生儿结局评价网以校正胎龄36周需氧定义为标准，早产儿(出生体重0g，胎龄32周)BPD发病率为22%[26]。NICHD新生儿研究网—年资料显示，以校正胎龄36周需氧定义为标准，早产儿BPD发病率为23%，其中出生体重～g为52%，～g为34%，～1g为15%，～0g为7%，表明BPD发病率随出生体重的下降而升高[23]。我国早产儿BPD协作组以年NICHD定义为标准，BPD发病率为1.26%，其中胎龄≤28、28～、30～、32～、34～37周BPD发病率分别为19.3%、13.11%、5.62%、0.95%和0.09%，表明BPD发病率随胎龄降低而增加[21]。江苏省新生儿重症监护病房母乳质量改进临床研究协作组报道以年NICHD定义为标准，极低和超低出生体重儿(g)BPD发病率为24.9%，其中轻、中、重度构成比分别为73.3%、23.6%和3.1%[27]。2．改进治疗方法对BPD发病率的影响：Bapat等[22]报道通过合理用氧和使用CPAP，以年NICHD定义为标准，胎龄32周早产儿BPD发病率由年的73%下降至年的41%，重度BPD发病率由年的57%下降至年的21%。Birenbaum等[28]报道通过避免气管插管、采用新的脉搏血氧饱和度目标(0.88～0.92)，产房和NICU早期NCPAP，出生体重～0g早产儿BPD发病率由年的46.5%下降至年的20.5%。Stroustrup和Trasande[29]报道VLBWIBPD绝对发病率从年至年每年下降3.3%，同期无创呼吸机的使用率增加了3.5倍，BPD发病率下降可能与无创呼吸机使用增加有关。3．危险因素：随着胎龄28～31周早产儿存活率的提高，新BPD发病率日益增多[20]。新BPD以肺发育停止定义，以促炎细胞因子导致的炎症反应、肺纤维化、囊泡不能完成肺泡化和血管发育为特征[30]。小管期胎肺发育存在性别差异，女性胎肺发育快于男性，导致男性早产儿BPD发病风险高于女性[30]。胎龄23～30周早产儿处于胎肺发育的小管期和囊泡期，新BPD的发生风险最高[31]。早产儿和VLBWI胎肺发育常在囊泡期和肺泡期停止，新BPD的发生风险亦较高[30]。BPD是复杂的多因子疾病，多种产前(如绒毛膜羊膜炎、宫内生长受限)和产后危险因素(如呼吸机相关性肺损伤、氧化应激、感染、肺液超负荷、营养缺乏)连同基因易感性使肺实质受到损害从而导致BPD的发生，这取决于暴露因子的作用时间和强度，肺损伤包括早期肺发育停滞(新BPD)到相对成熟的肺结构损伤(旧BPD)[31]。五、结语深入了解BPD定义的主要演变及流行病学特征，有助于临床医生选择合适的定义诊断BPD，并采取针对性防治措施，最大限度降低早产儿BPD的发病率和改善预后。

（参考文献略）

李盼盼赵武

蚌埠医学院

本文来源：中华新生儿科杂志

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