版特发性肺纤维化治疗指南解读
Interpretationoftheeditionguidelineforidiopathicpulmonaryfibrosistreatment
范碧君，蒋捍东*
(上海交通大医院呼吸科，上海)
FANBi-jun，JIANGHan-dong*
(DepartmentofRespiration,RenjiHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai,China)
摘要：特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明、慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病。随着新IPF治疗研究证据的不断涌现，年美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科学会(ATS/ERS/JRS/ALAT)联合颁布了最新的IPF治疗指南，对原有治疗方案进行了再评估，并提出了新药治疗建议。本指南解读，旨在分享IPF治疗的最新进展，以指导临床诊疗。关键词：特发性肺纤维化；指南；药物Abstract:Idiopathicpulmonaryfibrosis(IPF)isthediseasewithunknownetiologyandchronicfibroticinterstitial.ForIPFtreatment,theATS/ERS/JRS/ALATpublishedthelatestguidelinein,whichreevaluatedtheoriginaltreatmentsandsuggestednewdrugtreatment.Thisreviewisaninterpretationofthenewestguideline,aimingtosharethelatestachievementsofIPFtreatment.Keywords:idiopathicpulmonaryfibrosis;guideline;drug特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明、慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，好发于中老年人群，其影像学和(或)组织学特征性表现为普通型间质性肺炎(UIP)，目前尚缺乏有效治疗药物。年美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)联合发表了首个IPF指南。年ATS/ERS/日本呼吸学会(JRS)/拉丁美洲胸科协会(ALAT)共同制定了以循证为依据的IPF诊治指南。随着越来越多新的IPF治疗研究证据的涌现，年ATS/ERS/JRS/ALAT联合颁布了最新的IPF治疗指南[1]，对原有的治疗进行了再评估，并提出了对新药治疗的建议。新指南把治疗IPF的药物分为三级：①强烈不推荐使用药物；②有条件不推荐使用药物；③有条件推荐使用药物。近年临床研究显示，吡非尼酮和尼达尼布以及抗酸药物等可改善肺功能的下降，延缓疾病发展，对死亡率也有一定影响，得到指南推荐。由于缺乏更多的临床研究数据，对于IPF患者肺移植治疗及合并肺动脉高压的治疗，此次指南更新未提出建议；急性加重期的治疗、肺康复治疗、氧疗、机械通气治疗等其他治疗，目前也还有待进一步研究。本文按推荐分级对上述药物的使用进行解读，旨在学习并分享关于IPF治疗的最新进展，以指导临床诊疗。
1有条件推荐使用药物
1.1吡非尼酮
吡非尼酮为口服抗纤维化药物，可调节成纤维与致炎症因子的级联反应，抑制成纤维细胞增殖与胶原合成[2]。它可减少IPF患者用力肺活量(FVC)
的下降幅度，延缓疾病的进展，延长疾病无进展生存期(PFS)，在一定程度上降低IPF患者死亡率。
1.2尼达尼布
尼达尼布为酪氨酸激酶抑制剂，可延缓IPF患者肺功能的恶化，起到延缓病情发展的作用，并在某种程度上可减少IPF急性加重的发生，但对死亡率没有影响。随机对照研究评估了尼达尼布对IPF患者的疗效。汇总分析显示，尼达尼布治疗组死亡的RR为0.70(95%CI为0.47～1.03)，急性加重风险比为0.47(95%CI为0.17～1.29)。尼达尼布治疗组FVC下降超过10%的患者比例更少(RR为1.15；95%CI为1.06～1.25)。INPULSIS-1和-2研究进一步验证了前期研究结果[5]，应用尼达尼布治疗1年患者FVC年下降幅度可减少50%以上。因此指南推荐使用尼达尼布治疗IPF，根据临床研究结果分析，尼达尼布更适于治疗轻至中度IPF患者，对于重度IPF的疗效尚有待进一步评价。
1.3抗酸药物
约90%以上IPF患者伴有胃食管反流(GER)，GER可导致吸入性肺炎，这可引起或加重IPF。抗酸剂治疗减少误吸引起的肺损伤。一项回顾性纵向队列研究探讨了规律使用质子泵抑制剂(PPI)和H2受体阻断剂(H2RA)在降低IPF患者病情进展方面的作用，研究表明，接受抗酸治疗的患者生存受益(HR为0.47；95%CI为0.24～0.93)，其中86例使用PPI，12例使用H2RA。另一项聚合分析汇总了3项随机对照研究，例患者接受PPI或H2RA治疗(91%PPI，9%H2RA)，例患者未使用抗酸治疗或其他研究药物治疗。结果显示，接受抗酸治疗患者FVC的下降幅度更小(平均为0.07L；95%CI为0～0.14；P=0.05)[6-7]。与对照组相比，抗酸治疗组未发生急性加重，两组全因死亡率或住院率无明显差异。
2有条件不推荐使用药物
2.1N-乙酰半胱氨酸(NAC)
NAC为抗氧化剂，可改善肺功能，已用于IPF治疗。但近来3项随机对照研究的汇总分析表明，单用NAC对IPF患者死亡率(RR为1.97；95%CI为0.50～7.71)、FVC的改变、生活质量和不良反应发生率均无明显影响。故不建议使用NAC单一治疗IPF患者[8-10]。
2.2西地那非
西地那非为磷酸二酯酶-5抑制剂，两项研究的汇总分析表明，西地那非不降低患者死亡率(RR为0.51；95%CI为0.12～2.72)或急性加重(RR为0.34；95%CI为0.04～3.22)[14-15]。经圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评估，西地那非可显著改善生活质量。但西地那非对FVC、一氧化碳弥散量(DLco)、Borg呼吸困难评分、氧饱和度或6分钟步行距离无明显改善作用。
2.3波生坦或马西替坦
波生坦或马西替坦为双重内皮素受体拮抗剂，3项研究的汇总分析结果显示，接受双重内皮素受体拮抗剂治疗的IPF患者总死亡率未见显著降低(RR
为1.13；95%CI为0.57～2.27)。死亡和疾病进展的综合情况似乎有所改善(RR为0.85；95%CI为0.71～1.00)[16-18]。FVC改变量、不良反应或严重不良反应发生率两组间无显著差异。故不建议使用波生坦或马西替坦治疗IPF。
3强烈不推荐使用药物
抗凝药物、酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、选择性内皮素受体拮抗剂安倍生坦、泼尼松+硫唑嘌呤+NAC联合治疗，由于缺乏疗效，不良反应较多，且部分可增加死亡率，故强烈不推荐使用以上药物治疗。
4总结
版指南虽没有强推荐的药物治疗，但提出了有条件的推荐使用某些药物治疗，如吡非尼酮、尼达尼布以及抗酸治疗。目前临床证据显示，吡非尼酮和尼达尼布对IPF患者均有较好的疗效，但其不良反应多见。临床上优先考虑使用哪种药物目前尚缺乏依据，还有待于进一步研究。临床应根据患者制定个体化的治疗方案，对指南提出的有条件推荐使用药物，应仔细权衡利弊。
作者简介：范碧君，住院医师，医学硕士，擅长常见呼吸系统疾病的诊疗。
通信作者：蒋捍东，科主任，主任医师，擅长哮喘、慢性阻塞性肺疾病、
弥漫性肺病、肺炎、肺癌的诊疗。
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