本文参考资料：
[1]桂耀松.mTOR信号通路参与肺纤维化发病的机制研究[D].北京：北京协和医学院,.
肺泡上皮细胞的损伤和修复异常被认为是肺纤维化发病的重要机制之一。IPF肺组织中可见2型肺泡上皮的异常增生。肺泡上皮细胞的凋亡能促进肺纤维化的发生。SP-C及SP-A基因突变与IPF紧密相关。IPF肺组织中的肺泡上皮细胞能分泌产生TGF-β、CTGF、PDGF及间充质细胞的蛋白分子如I型胶原、α-SMA等。动物实验表明，单独针对2型肺泡上皮的损伤足以导致肺纤维化的发生。这些结果均表明，肺泡上皮细胞在肺纤维化发病中可能发挥着重要的作用，但具体参与机制值得进一步的探讨。图片来源：VEER本文中提到的研究主要是探讨肺泡上皮内mTOR信号通路活化情况与肺纤维化的关系。研究团队通过转基因及基因敲除技术原理构建了在肺泡2型上皮内mTOR过度活化的小鼠：通过使肺泡上皮细胞中的TSC1基因失活来实现。TSC1蛋白为mTOR信号通路的负调控因子，但细胞内TSC1功能缺失时，能激活mTOR通路，使得p-S6表达明显升高。得到肺泡上皮内特异性TSC1基因敲除小鼠后，对其进行评估和鉴定，然后在此基础上实施博来霉素气管注射造模，探讨在肺泡上皮内mTOR活化的情况下，肺纤维化究竟如何发展。讨论在该实验中，研究团队重点研究了肺泡上皮中mTOR信号通路异常在肺纤维化发病中的作用。首先，研究团队通过转基因方法，成功的建立了在肺泡上皮内特异性TSC1敲除的小鼠(肺泡内mTOR过度活化)，并对其进行鉴定和评价；然后再用此种动物进行博来霉素气管给药注射建立肺纤维化模型，结果表明，肺泡上皮内mTOR过度活化能加重博来霉素所致的小鼠肺纤维化。由此可以看出，在肺纤维化的形成过程中肺泡上皮内的mTOR信号异常活化可能是重要的参与机制之一。研究团队通过转基因技术成功地实现了小鼠肺泡上皮内mTOR信号通路的活化：肺组织中TSC1基因失活，TSC1mRNA表达下降，TSC1蛋白表达下降及p-S6的表达升高。但意想不到的是，基因型为SPC-rtTA(+)/TetO-Cre(+)/TSC1f/f的STT-KO小鼠出现了表型：脑部组织内TSC1敲除(图29)，癫痫发作(图30)及出生后死亡（TableS)。原因不明，推测可能是与rtTA/TetO系统启动子的leaky有一关，研究团队猜测可能SP-C也表达在脑部中，脑组织中TSC1基因的敲除能引起动物癫痈发作及死亡（尚未得到证实），但具体原因机制还需要进一步深入探讨。（点击图片查看大图）通过对STT小鼠气管注射博来霉素制造的肺纤维化模型，研究团队发现：同对照组相比，STT小鼠的肺纤维化程度更重（图33），死亡率更高（图31）。（点击图片查看大图）这再次表明了mTOR信号通路参与了肺纤维化的发病，而且可能作为一种始动因素出现在肺泡上皮内。研究团队做出了假想：在某些致病因子的刺激下，肺泡上皮内mTOR过度活化，分泌大量致纤维化因子，如TGF-β1、CTGF、PDGF等等，肺泡上皮出现异常凋亡或者自噬，肺泡上皮逐渐向肌成纤维细胞转分化（EMT，上皮细胞间质转化），2型肺泡上皮异常增生（与mTOR过度活化相关），所形成的肌成纤维细胞出现对凋亡的抵抗……也许mTOR信号通路在其中起着非常关键的作用，当然也有可能mTOR只是作为多种信号通路网络中的一分子参与。上述研究再次验证了研究团队的假设：mTOR信号通路参与了肺纤维化的发病，肺泡上皮细胞内mTOR信号通路活化与肺纤维化过程有关。但研究本身也存在不足之处：STT小鼠本身的不完美的缺陷，对STT小鼠肺纤维化模型缺乏进一步的深入探讨，如与凋亡、自噬、细胞因子、细胞免疫之间的关系等等。这些可以作为以后进一步深入研究的方向。本文参考资料：
[1]桂耀松.mTOR信号通路参与肺纤维化发病的机制研究[D].北京：北京协和医学院,.
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