Cell重磅综述健康的标志

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通常以往对健康的定义指没有疾病。年1月来自于西班牙UniversityofOviedo的CarlosLópezOtín教授和法国GustaveRoussy研究所的GuidoKroemer教授，在《Cell》上发表里程碑综述，对健康标志的新定义。从八个核心标志和维度详细阐述了健康。健康的标志介绍病理学和病理生理学通常 　　毒物兴奋效应，指的是暴露于低剂量毒素可引起保护反应，以免在暴露于较高剂量的同种毒素时遭受损伤，同时增加生物可塑性（图5）。轻微和短暂的线粒体应激在细胞、组织或生物体中是有益的。如在运动、热量限制和间歇性禁食后，产生低水平的线粒体ROS（mtROS）。在缺血-再灌注模型中起强保护作用。7.1健康跨度和寿命健康跨度是指机体在适当的饮食和身体活动下，处于合理健康状态的时间长度。基于激素的干预措施提供了适度且显著的保护，防止脑血管意外、心肌梗塞和神经变性。涉及机制可能是代谢途径、神经环路、内分泌和免疫反应的长距离细胞间通讯系统。干细胞对低剂量的电离辐射、缺氧和化合物表现出兴奋反应，有助于提高它们在修复心血管或神经损伤方面的治疗潜力。低剂量的化学致肿瘤物可以防止暴露于更高剂量引起的基因毒性和细胞毒性损伤。昆虫和小鼠实验模型表明，长期低暴露于电离辐射可延长寿命。老年生物对刺激反应经常减弱。老年糖尿病患者对持续性有机污染物的反应迟钝。这与低剂量毒物预处理随时间衰减的观点一致。但毒物兴奋效应在人类病理生理学中的应用仍存在严重的局限性。标志8：修复和再生机体健康不断受到多种内源和外源性损伤的威胁，面对各种损伤，机体必须修复。细胞已经形成了复杂的信号网络，可对损害做出反应（图5）。8.1DNA损伤、修复和蛋白质损伤及蛋白质稳态DNA的完整性和稳定性受不同类型的伤害性刺激损伤，并导致DNA损伤的多样性，包括点突变、插入和缺失、易位、染色体非整倍性、端粒缩短和DNA-蛋白质交联等。这些损伤通常与衰老加速和肿瘤有关，并有助于维持体内平衡。免疫效应因子通过上调细胞膜上的MHCI类分子的表达，参与消除DNA损伤的细胞，从而促进它们被细胞毒性T淋巴细胞破坏。损伤的DNA参与cGAS/STING途径并刺激可能促进局部组织稳态，这有利于去除受损细胞。损伤蛋白质异常聚集通常发生在神经退行性疾病及其它与年龄相关的疾病。因此，需确保蛋白质合成、折叠、修饰、转运、定位、浓度和更新处于最佳状态。蛋白质稳态涉及确保错误折叠的蛋白质的重新折叠和稳定性，其由大量细胞溶质和细胞器特异性分子伴侣决定。蛋白质质控的蛋白水解系统是泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体系统。8.2内质网应激和溶酶体损伤大多数分泌蛋白或膜蛋白经核糖体合成后入内质网（ER），折叠和组装。蛋白质折叠和组装的效率是基于PERK、ATF6和IRE1感受器功能，它们评估ER腔中的蛋白质组并激活靶基因转录。最终使进入内质网的蛋白质流量减少，蛋白质折叠能力增加。内质网应激反应对健康有重大影响。内质网应激反应的缺乏或饱和不仅会损害蛋白质稳态，还会引发过度的细胞死亡和炎症反应，导致代谢紊乱和加速衰老。溶酶体膜透化（LMP）和晚期的完全破裂代表严重的细胞应激条件，LMP引发溶酶体损伤反应（ELDR）的防御和修复机制，在退行性疾病、微生物感染和肿瘤进展中发挥重要作用。8.3组织水平再生啮齿动物和人类中的干细胞具有修复受损组织并促进补偿性反应的能力。干细胞甚至存在于成人大脑。神经干细胞可以自我更新并分化出神经元和神经胶质细胞。除了可再生肝脏的肝小叶，组织特异性干细胞不能再生整个器官。此外，干细胞修复或恢复成年组织的能力随着年龄的增长而下降。

“论肿道麻”述评

真核细胞的一个显著特征就是高度发达的膜性结构。细胞的内膜系统将细胞划分为若干相对独立的功能区域，如细胞核、线粒体和溶酶体等等。作者认为完整的区域划分包括两个部分，一个是亚细胞结构的完整性得到很好的维持；第二个是部分亚细胞结构即使发生故障也被限定在局部范围内。当然，仅仅有完整的区域划分还不足以维持健康，在漫长的生命活动中，来自机体内部的损伤也需要得到有效的清除或者修复来维持良好的稳态。一是及时清理细胞内产生的废物，主要通过泛素-蛋白酶体途径和细胞自噬途径等细胞内降解途径将错误折叠的蛋白和受损的细胞器清除干净。二是快速有效地信号整合，细胞内部、细胞与细胞之间，器官内部，器官与器官之间都需要进行有效地整合信息，这样才能更好地应对细胞内外的各种应激压力。如病原菌入侵时，细胞既需要通过天然免疫尽量抑制病原菌的增殖，也需要将病原菌入侵的信号尽快地传递给机体的免疫细胞，启动强大的后天免疫。三是正常的节律，除了人类的作息收到节律的调控，细胞、组织和器官的功能也受到生物节律的调控，节律的紊乱则是一系列机体功能紊乱的诱导因素。不仅机体内部快速地进行着新陈代谢，机体所处的外部环境也变化莫测。作者认为有效地应对内外应激压力也是维持机体健康的重要手段。应对方案，一是稳态弹性，二是稳态调控，三是修复和再生。作者认为，健康的定义不应该只是没有疾病这么一个笼统的模糊的被动概念，而且需要可量化的指标予以直接描述，这样不仅可以准确地概况某个个体的健康状态，而且会对个体化治疗提供全新的思路。

编译：南克，述评：翁梅琳审核：张军，缪长虹文章链接：López-OtínC,KroemerG.HallmarksofHealth[publishedcorrectionappearsinCell.Apr1;(7):-].Cell.;(1):33-63.doi:10./j.cell..11.（向上滑动查看内容）

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