特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明、以弥散性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，其最终导致患者急性呼吸衰竭或死亡。IPF病理过程早期表现为一种包括肺泡炎、间质性肺炎、肺泡上皮损伤、成纤维细胞增生等的下呼吸道急性炎症反应。随后，进一步导致细胞内外基质紊乱及代谢障碍，造成肺组织结构紊乱并最终发生肺纤维化。
目前尚无确切的有关IPF的大规模流行病学研究，但总体而言IPF发病率呈明显增长趋势。IPF的全球发病率达14/10万～43/10万，造成这种差异的主要原因是因缺乏统一的IPF诊断标准。此外，目前尚未明确IPF的发病率是否受地理、国家、文化或种族等多因素的影响。据悉，IPF的发病与患者年龄密切相关，75岁以上老年人IPF的发病率是35岁以下人群的倍，70%的患者正在吸烟或有吸烟史。预计我国有肺纤维化患者60万左右。IPF预后不良，中位生存期为3年。IPF病因尚不明确，患者确诊后的平均生存时间为3-5年。60%患者直接死于IPF，主要死亡原因包括IPF的急性恶化、急性冠状动脉、充血性心力衰竭、肺癌、感染和静脉血栓栓塞性疾病。
除肺移植外，现有药物和治疗手段仅是缓解IPF的症状或延缓病情进展。吡非尼酮和乙烷磺酸尼达尼布(以下简称“尼达尼布”)是近年来在美国获快速通道、优先审评、罕见病药物和突破性疗法资格，并获美国FDA批准用于治疗IPF的药物。吡非尼酮和尼达尼布的问世改变了临床上IPF无药可治的尴尬局面，开辟了IPF治疗的新时代，具有划时代里程碑意义。
国外临床试验证实，吡非尼酮和尼达尼布均可减缓IPF疾病进展，降低死亡率和急性发作。基于此，年7月美国胸科协会(ATS)、欧洲呼吸学会(ERS)、日本呼吸协会(JRS)和拉丁美洲胸科协会(ALAT)对其先前共同制定的《IPF诊治循证指南》(年版)进行了修订，并推出年版新指南，该指南条件性推荐使用尼达尼布和条件性推荐使用吡非尼酮治疗IPF。此外，年版指南还强烈反对使用强的松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸三联疗法，以及华法令用于治疗IPF。吡非尼酮和尼达尼布的问世为IPF的治疗提供了新治疗方案。尽管如此，但IPF用药仍远不能满足临床需求。考虑到我国为仿制药大国，笔者对吡非尼酮和尼达尼布的国内注册和专利情况进行简单梳理，并在此与各读者朋友分享。
NO.1尼达尼布(Nintedanib)
美国FDA于年10月15日批准德国勃林格殷格翰公司开发的尼达尼布以商品名“Ofev”上市，临床上用于治疗IPF。获批剂型为软胶囊，规格有mg和mg。在欧洲，年10月EMEA批准尼达尼布与多西紫杉醇合并用于一线化疗后局部晚期、转移性或局部复发性非小细胞肺癌成人患者，商品名为“Vargatef”。同年12月，欧洲EMEA还批准了尼达尼布用于治疗IPF。尼达尼布是一种三联血管激酶抑制剂，其作用靶点有血小板源生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)。尼达尼布与上述各受体的ATP结合位点竞争性结合，阻断IPF病理机制中至关重要的成纤维细胞增殖、迁移和转化的细胞内信号。临床前研究结果表明，尼达尼布具有抗纤维化、抗炎作用，可减少纤维化进展，抑制IPF患者肺功能的下降。临床研究结果表明，尼达尼布可减缓肺纤维化的进展，延缓肺功能下降，降低轻/中度肺纤维化的急性加重发生率，提高患者的生存质量，且安全性和耐受性良好。尼达尼布常见不良反应有腹泻、恶心和呕吐等。
尼达尼布除已获批用于治疗IPF和与多西紫杉醇联用治疗非小细胞肺癌外，目前在全球范围内进行临床试验的适应症还有卵巢癌、直结肠癌、间皮瘤、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肝癌和肾细胞癌等。以此猜想，在不久的将来，尼达尼布若能扩大适应症，其未来市场不言而喻。毋庸置疑，届时尼达尼布成为全球最畅销的品牌药也不为过。
尼达尼布国内注册申报情况
自年至今，勃林格殷格翰曾多次向我国CFDA提出有关本品的进口注册，且有多项申请已获临床批件。目前，勃林格殷格翰在中国开展与尼达尼布相关的临床试验主要有：与多西紫杉醇联合用药治疗非小细胞肺癌的III期临床试验以及用于治疗IPF的II期和III期临床试验。迄今为止，国内已有包括正大天晴、江苏豪森和四川科伦等在内的9家企业向我国CFDA提出有关本品的注册申请(详细信息见表1)，目前均处于待审评阶段。
勃林格殷格翰在中国申请的核心专利情况
经调研，笔者发现勃林格殷格翰在中国申请了多项与尼达尼布相关的发明专利。结合尼达尼布的获批信息，笔者列出数项与本品相关的颇具代表性的核心专利以供读者参考(详见表2)。
化合物专利
首先公开包括尼达尼布在内的通式化合物及其制备的专利为勃林格殷格翰于年10月9日申请的.1，该专利已于年1月28日获得授权。值得一提的是，.1的说明书中公开了包括尼达尼布在内的通式化合物可用于治疗包括肺癌在内的肿瘤、血管瘤、血管纤维瘤等疾病。然而，首次公开尼达尼布单乙烷磺酸盐具体化合物，及其制备的专利则是勃林格殷格翰于年7月18日申请的.4，该专利已于年11月28日获得授权。考虑到尼达尼布是以乙烷磺酸盐的方式获准上市，因此尼达尼布的化合物专利在中国的到期时间应以.4为准，也即尼达尼布在中国的化合物到期时间为年7月之后。
用途专利
尼达尼布用于治疗IPF的用途专利是勃林格殷格翰于年12月21日申请的80044703.3，该专利已于年9月14日获得授权。可见，尼达尼布用于治疗IPF的用途专利将于年12月之后才到期。此外，勃林格殷格翰还于年6月4日申请了一项尼达尼布和培美曲塞联合用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌的用途专利80121127.6，该专利已获得授权。
综上，在中国，尼达尼布单乙烷磺酸盐的化合物专利将于年7月到期，用于治疗IPF的用途专利则将于年12月到期。可见，尽管国内目前已有数家企业开发本品，但即使顺利获批也需等到原研相关核心专利到期后方可正式上市销售，否则可能会侵犯原研公司的专利权。
NO.2吡非尼酮(Pirfenidone)
无独有偶，由罗氏公司生产的吡非尼酮(该产品原由美国InterMune公司开发，后因InterMune被罗氏收购而成为罗氏旗下产品)与尼达尼布于竟然于同一天获美国FDA批准上市，临床上亦用于治疗IPF。不得不说的是，早在年12月，吡非尼酮就已在日本获批用于治疗IPF。之后，又于年3月获欧洲EMEA批准用于治疗IPF(详见表3)。目前，吡非尼酮已在全球近60多个国家上市用于治疗IPF。
吡非尼酮可调节转化生长因子-β(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板源生长因子(PDGF)和肿瘤坏死因子(TNF-α)，改变胶原表达合成和累积，抑制细胞外基质增殖和表达，具有抗炎、抗氧化及抗纤维化的作用。临床试验证实，吡非尼酮可减缓FVC下降，减少6分钟步行距离下降，提高无进展生存期，减少IPF进展风险，降低死亡率。吡非尼酮常见不良反应有头痛、乏力、皮疹、恶心、消化不良和失眠等。
吡非尼酮在日本及欧洲国家的获批为IPF的治疗带来新的希望，随着吡非尼酮在美国的上市以及罗氏强有力的市场开发，吡非尼酮已颇受行业北京最好治疗白癜风天津市白癜风医院
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