高血压肾病表现的形式多样化，其中纤维化是最终的病理表现，特点是肾小球硬化、肾小管萎缩和纤维间质化；目前关于高血压肾脏纤维化的研究进展如何？在今年举行的长安国际心血管论坛上，来自医院的曾春雨教授就“高血压肾脏纤维化的研究进展”作了精彩阐述。
肾纤维化的诊断及机制
肾脏纤维化的诊断依赖肾活检，但属创伤性检查，难以多次重复，因此无创伤监测方法有待开发。为防止检查带来的创伤，临床上寻找血和尿中的生物标志物，其中包括TGF-β、MMP2、MMP-7、MCP1等，但这些标志物无法准确判断肾脏纤维化问题。高血压引起肾脏纤维化的过程包括主动纤维化和被动纤维化。主动纤维化过程分为：1.高血压引起全身氧化应激水平增高；2.高血压环境直接激活炎性细胞；3.高血压环境引起肾小管上皮细胞分泌胶原增加；4.高血压环境直接激活肌成纤维细胞。被动纤维化过程分为：1.高血压引起肾小管上皮细胞损伤；2.肌成纤维细胞被动激活弥补损伤区域。高血压肾纤维化机制复杂，分为直接作用环节和间接作用环节。
高血压状态下，由于肾脏自身血液调节受损，肾脏球管处致密斑过度激活，肾素释放增加，激活RAAS系统，促进肾纤维化。RAAS系统参与肾纤维化，在高血压状态下，长期的高浓度Ang-Ⅱ刺激通过诱导巨噬细胞相关的炎症和细胞因子释放、细胞外基质堆积以及增加流体压力差机械性损伤内皮和足细胞的作用机制，造成肾小球结构损伤和纤维化。
主要治疗手段
高血压肾病患者首先需降压治疗。目前主要的治疗方法包括：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂、利尿剂、血管舒张剂、饮食中钠的限制、介入治疗等。各指南提出了高血压肾病患者降压治疗的建议，但并没有提出有关肾纤维化患者的血压控制建议，且对于高血压合并CKD患者的血压控制靶点各指南亦有所差异。AHA/ACC建议血压应＜/80mmHg，ESC/ESH建议收缩压控制在～mmHg之间，中国高血压防治指南建议血压控制＜/90mmHg。指南中也并未明确提出对发生肾纤维化患者的用药建议，但对CKD合并高血压患者推荐优先选择ACEI/ARB+CCB或利尿剂。
动物实验表明降压药可以减缓肾纤维化，其中包括：1.ACEI/ARB包括依那普利、洛沙坦可减少肾间质纤维化；2.醛固酮拮抗剂包括螺内酯可明显减少肾脏Ⅰ型胶原的沉积，减轻纤维化，且不影响尿钠钾的排除；3.CCB类包括氨氯地平和咪拉地尔被证明可以减轻糖尿病大鼠的肾小球硬化和肾间质纤维化。
相关研究显示，醛固酮拮抗剂减轻患者肾脏纤维化，螺内酯可减少蛋白尿，维持eGFR，螺内酯与ACEI或者ARB联合应用具有更好的肾脏保护作用；使用ACEI/ARB患者加用螺内酯有助于进一步减轻肾脏纤维化，但目前CCB的抗肾纤维化作用有待进一步证明；氨氯地平被证明单用或者与ACEI联合应用可降低血肌酐，保护肾功能。一项针对高血压肾损伤患者的研究中，氨氯地平不能降低患者的血浆Ⅰ型前胶原的含量；如今尚未发现治疗高血压肾病患者肾纤维化效果较好的药物，临床上常见降压药物治疗肾纤维化如图1所示。
图1.降压药物治疗虽然高血压肾纤维化机制复杂，但在治疗上可以从抗炎、抗氧化应激和抗纤维化三方面进行考虑。抗炎治疗主要包括三个环节：1.通过趋化因子拮抗剂、趋化因子受体拮抗剂和白血球迁移抑制剂可以减少炎性细胞浸润；2.通过JAK-STAT阻滞剂和NF-kB抑制剂，减少炎性因子生成；3.TNF-α阻滞剂可以阻止炎性因子发挥功能。趋化因子受体拮抗剂在动物实验中减轻肾脏纤维化，但趋化因子及受体拮抗剂在临床中效果有待进一步证明。在一项2期临床实验中，CCL2拮抗剂NOX-E36虽未证明减轻纤维化，但可以持续减少糖尿病患者的尿蛋白。另外一项研究结果显示，口服CCR2/5抑制剂PF-并不能保护肾功能。一项多中心2期临床实验显示，白血球迁移抑制剂ASP与ACEI或ARB联用可减少蛋白尿，并且药物被证明有较好的安全性和耐受性。其是否可以减少纤维化有待后续研究。
JAK-STAT抑制剂S3I-在动物实验中显示减少炎性细胞浸润并减轻肾小管间质纤维化。一项2期多中心临床试验显示，JAK-STAT抑制剂可以减少患者的蛋白尿和肾脏炎症，但在6个月时肾功能并没有明显改善。可见，JAK-STAT抑制剂在临床中效果有待进一步证明。
一项初步研究显示，低剂量给予促肾上腺皮质激素6个月可以长时间改善糖尿病肾病患者的蛋白尿情况，因此，专家猜测NF-kB阻滞剂在临床中可能有效。但是当剂量增大到两倍时，则没有明显治疗效果。目前临床主要的抗炎药物治疗纤维化如图2所示。
图2.抗炎药物治疗
氧化应激是纤维化重要推动力，高血压环境下诱导肾脏应激产生。氧化应激通过加强炎症反应促进纤维化，可直接促进纤维化反应，并且通过加强趋化因子和生长因子表达促进纤维化。抗氧化应激治疗通过激活抗氧化信号通路，从而激活PPAR和Nrf通路。或直接抑制氧化物生成抑制氧化酶活性。
目前研究显示，PPAR激动剂具有很好的临床应用前景。非诺贝特在两个大型随机对照实验中可以减少蛋白尿并维持肾小球滤过率。一项研究显示，在2型糖尿病患者中格列酮保护肾脏功能的效果优于二甲双胍和格列本脲，但其抗纤维化效果有待进一步研究。甲基巴多索隆是人工合成抗氧化调节剂，可以诱导抗氧化转录因子Nrf2表达，但临床上对甲基巴多索隆的安全性充满争议。一项临床研究显示甲基巴多索隆保护了慢性肾病患者的肾功能，并且没有致命的不良反应。但一项大型3期临床试验因为甲基巴多索隆引起的心血管事件和死亡而被迫停止。动物实验表明ASK1抑制剂G5-可以抑制肾毒性血清肾炎引起的肾脏纤维化。但该抑制剂的2期临床试验目前正在招募中。临床上主要抗氧化应激药物治疗肾纤维化如图3所示。
图3.抗氧化应激药物
肌成纤维细胞的聚集和活化可直接引起肾纤维化。患病条件下多种细胞可以转化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞可以在纤维化肾中大量聚集，并且是肾纤维化过程中细胞外基质生成的主要细胞。目前认为肌成纤维细胞的主要来源包括：间质固有成纤维细胞、骨髓来源成纤维细胞、上皮间质转化和内皮间质转化。抑制肌成纤维细胞生成和活化是抗纤维化的基础。
目前研究显示，较多的影响肌成纤维细胞生成活化的因素有TGF-β、CTGF、Integrin、BMP-7、Endothelin等。目前围绕肌成纤维细胞的生成和活化衍生一系列抗纤维化药，例如：靶向TGF-β的抗体fresolimumab（2期临床试验完成）；靶向结缔组织生长因子的抗FG-3,（1期临床试验进行）；纤维化相关受体络氨酸激酶的抑制剂nintedanib（用于特发性肺纤维化）；表皮生长因子络氨酸激酶的抑制剂Gefitinib（安全评估进行中）。
TGF-β阻滞剂在动物实验中有效，TGF-β单抗减少了肾脏胶原纤维的生成，减轻小鼠肾小球硬化。在一项用抗CTGF抗体治疗糖尿病和微量蛋白尿患者的临床实验中，静脉注射抗CTGF抗体引起尿蛋白的减少，缓解了患者的肾功能损伤。但目前并没有直接减轻纤维化的证据。CTGF阻滞剂1期临床试验显示有效。Integrin（整合素）阻滞剂和BMP-7动物实验有效。在小鼠肾脏纤维化模型中持续给予整合素的小分子抑制剂明显减轻了纤维化程度。BMP-7在肾纤维化中表达减少，外源性给予BMP-7可减轻肾脏纤维化，目前仍无相关临床研究。Endothelin受体拮抗剂效果有待进一步明确。有两项相关研究均没有对纤维化情况进行评估。一项临床研究显示，内皮素受体拮抗剂对肾小球滤过率没有显著改善；另一项临床研究显示，内皮素受体拮抗剂可以明显减轻蛋白尿。目前临床上抑制肌成纤维细胞活化的药物如图4所示。
图4.抑制肌成纤维细胞活化的药物
药物临床治疗效果差的原因及治疗策略虽然临床上治疗高血压肾病纤维化的药物种类繁多，但临床疗效并不显著。其分析原因主要是药物靶向性差和异质性。药物靶向性差包括：1.缺乏有效靶点；2.缺乏特异性靶向肾脏纤维化的药物；3.将药物有效运送至受损区域有困难；4.长期使用药物存在脱靶效应。异质性包括：1.临床异质性（例如不同患者有不同的并存病，有不同的病理基础）；2.基因异质性（例如不同患者对疾病有不同的基因易感性和单核苷酸多态性）；3.表观遗传异质性（例如不同患者可能存在DNA甲基化的差异）。
药物递送系统有助于靶向治疗。纳米颗粒包裹药物靶向细胞为靶向治疗提供有效手段，可直接靶向肌成纤维细胞，也可靶向肾脏固有细胞，而且纳米颗粒被细胞内吞后在胞浆中释放药物。
总结
高血压肾病发病率越来越高，高血压肾脏纤维化是需要最终解决的问题。高血压肾脏纤维化的机制主要分为高血压、肌成纤维细胞激活、炎性细胞浸润和氧化应激。目前针对高血压肾脏纤维化的治疗研究处于雏形阶段，从不同病理机制衍出不同治疗药物。目前制约新药物疗效的原因可能有靶向性差和异质性等，未来需要进一步研究机制，进行靶向治疗和个体化治疗。
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