肺纤维化发病机制的细胞因子研究进展
作者：郭迎科，李瑞琴，丁玉文
摘 要：肺纤维化是以肺成纤维细胞增殖及细胞外基质过度聚集为特征的病变，其发病机制至今仍不十分清楚，也无理想的预防、治疗方法。肺纤维化发生与多种细胞生物因子的异常表达有一定关系。对近年来肺纤维化发病机制的细胞因子研究进展进行了综述。
随着环境污染问题的加剧，空气质量的不断下降，雾霾增多，导致肺部疾病发病率持续升高。肺纤维化（ｐｕｌｍｏｎａ－ｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＰＦ）是成纤维细胞受到各种损伤时，分泌胶原蛋白进行肺间质组织的修复，从而造成肺组织结构破坏以致发生纤维化，ＰＦ是多种肺间质疾病的共同结局。细胞因子在其发生和发展中都起到举足轻重的作用。本文就细胞因子的研究新进展作综述如下。
1.转化生长因子β
TGF－β1主要由肺巨噬细胞、肺泡上皮细胞等分泌，是肺纤维化形成的关键因子，它能诱导肺泡上皮细胞发生上皮间质转化，刺激成纤维细胞增殖，促进肌成纤维细胞形成以及胶原的产生。TCF-β1的作用有：促进成纤维细胞和肌成纤维细胞合成胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型；趋化并促进成纤维细胞分裂增殖及成熟分化；抗炎作用；促进损伤的修复。张亚丹等在研究中发现羟基红花黄色素A(HSYA)可能通过TGF-βⅡ型受体(TGF-βtypeⅡreceptor，TGF－βRⅡ）起到缓解TGF－β1从细胞膜受体水平上阻断TGF－β1导致小鼠成纤维细胞NIH／3T3细胞损伤的作用.TGF-β１第１步是与细胞膜上TGF－βⅡ型受体结合，诱发其磷酸化，进而引发Smad和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)等信号系统的活化、促进细胞外基质合成的异常增加。李雪飞等实验发现，肺泡炎症、胶原纤维沉积和TGF－β1mRNA表达在应用AG(JAK/STAT6信号通路的抑制剂）后皆有减轻，表示百草枯促进肺纤维化的形成机制可能是通过激活蛋白酪氨酸激酶／信号转导子和转录活化子１（JAK／STATI）信号转导通路来增加肺组织TGF－β1的表达来实现的。曹振东等研究表明,TGF－β介入了整个肺纤维化形成的过程，促进炎症因子的激活及趋化、成纤维细胞的分裂与增殖、胶原蛋白合成，并抑制胶原酶降解，引起细胞外基质沉积而形成纤维化。EstradaKI等研究显示，肺损伤后肺巨噬细胞活化而产生TGF－β１，并与肺成纤维细胞膜上的转化生长因子β受体Ｉ（ＴβＲＩ）、转化生长因子β受体Ⅱ（ＴβRⅡ）受体结合形成三聚体复合物，细胞内TGF－β１的下游信号通路Smads家族蛋白信号转导通路被激活,Smad2/3(p－Smad2/3）被磷酸化，活化的Smad2/3与ＴβＲＩ受体分离转而同Smad4结合形成复合体，携带信号传入细胞核内，转录蛋白被激活，胶原蛋白的信使核糖核酸(MessengerRNA,mRNA)转录被开启，在胶原蛋白合成增多的同时胶原蛋白的降解减少而终致肺纤维化的形成祖金池等研究表明，TGF－β１可促进肺成纤维细胞增殖、分化为肌成纤维细胞进而产生大批基质蛋白，在肺间质和肺泡间过度集聚而导致肺纤维化发生与进展，是TGF－β１/Smad信号通路中具有关键作用的调控因子之一。刘伟研究发现，抗炎素－1（Antiflammin-1,ＡＦ－１）能够经由子宫珠蛋白（UG）受体抑制TGF－β１诱导的Ａ细胞上皮细胞－间充质转化（EMT）改变。AF－１通过UG受体激活下游丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路,对TGF－β１诱导EMT产生抑制作用.蔡健等研究表明，黄芩总黄酮减轻肺纤维化的机制可能在于它能够调控TGF-β１/Smad信号通路，减少细胞外基质蛋白的沉积。管淑红等研究表明，柴胡皂苷D(Saikosaponin-D,SS-d）能抑制人胚肺成纤维细胞的TGF－β１分泌，中止成纤维细胞增殖。刘辰等研究表明，三七总皂苷可抑制实验性肺纤维化大鼠肺组织中胶原沉积和TGF－β１的极度增高，抑制重组人结缔组织生长因子的增加和Smad2/3表达而有抗肺纤维化作用。任周新等研究证实了三七总皂苷有较强降解细胞外基质功用，可有效抑制体外培养的人肺泡上皮细胞A的上皮间质转化，剖析了肺泡上皮细胞是其作用的靶细胞，其作用机制与TGF－β１信号转导通路有关。曾玉兰等认为，大蒜素干预肺纤维化进展的机制是下调组织TGF－β１和成纤维细胞α－SMA基因的表达。王永生等证实了黄芪甲苷能使组织中羟脯氨酸的含量和TNF－α和TGF－β１的表达下降，干预早期肺纤维化进度。齐杰等研究表明，银杏叶总黄酮能降低肺组织中胶原蛋白和ＴＧＦ－β１含量，减轻肺纤维化程度。杨长福研究证明了莪术油能干预肺纤维化上皮细胞转分化。肺泡上皮细胞通过上皮再生来修复受损的肺泡结构，抑或通过凋亡、ＥＭＴ促使纤维生成。丁辉等研究认为，丹参注射液能调低ＴＧＦ－β及ＭＭＰ－９ｍＲＮＡ的表达。陈媛媛等实验表明，丹参联合川芎嗪注射可能是通过抑制和减轻炎性细胞浸润,ＴＧＦ－β１的合成和分泌而减少成纤维细胞的活化和增殖、胶原合成与沉积来延缓肺纤维化进度的。李玉花等认为大黄素可调控ＴＧＦ－β１的Ｓｍａｄ３／７信号转导蛋白表达而减缓博莱霉素致大鼠肺纤维化的进度。
2.早期生长反应基因１
早期生长反应基因１（ｅａｒｌｙｇｒｏｗｔｈｒｅｓｐｏｎｓｅｇｅｎｅ－１，Ｅｇｒ－１）是即刻早期反应基因之一，在多个系统控制细胞的增长、分化和凋亡、调节一系列生长因子、细胞因子和黏附分子的表达，这个过程大多是通过ＴＧＦ－β１这个靶基因完成。
3.肿瘤坏死因子－α
肿瘤坏死因子－α（tｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－α，ＴＮＦ－α）是一种具有广泛生物学效应的细胞毒细胞因子，可促进炎症反应和间质细胞增殖分化，导致肿瘤出血、抑制甚至杀伤体外培养的肿瘤细胞，还可以通过与其他细胞因子的相互作用，在某种程度上直接或间接促进细胞外基质的合成。刘理静等实验结果显示，大黄素可明显降低肺纤维化大鼠血清ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１７浓度，且高剂量干预组显效优于低剂量组，表明大黄素抗肺纤维化的重要机制之一可能是抑制炎症反应。4.趋化因子（ＣＦ）
趋化因子（ＣＦ）是一类具有趋化白细胞作用的细胞因子。当前研究的趋化因子主要有单核细胞趋化蛋白３（ＭＣＰ－３）、单核细胞趋化蛋白1（ＭＣＰ－１）、干扰素诱生蛋白１０（ＩＰ－１０）等。李利华等研究初步证明，趋化因子受体７（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ７，ＣＸＣＲ７）的表达水平主要在博莱霉素处理后０～２０天期间显著升高，显示ＣＸＣＲ７可能主要参与了肺纤维化的早期病变，ＣＸＣＲ７介导了博莱霉素诱导的肺纤维化，抑制ＣＸＣＲ７的作用可以明显减缓肺纤维化病理进程。Ｃ－Ｃ趋化因子又称Ｂ趋化因子，包括单核细胞趋化蛋白（Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎ－１，MCP－１）、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３，正常Ｔ细胞表达和分泌的活性调节蛋白（Ｒｅｇｕ－ｌａｔｅｄ ｕｐｏｎ ａｃｔｉ－ｖａｔｉｏｎｎｏｒｍａｌ Ｔｃｅｌｌｅｘｐｒｅｓｓｅｄａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄｆａｃｔｏｒ，ＲＡＮＴＥＳ）和巨噬细胞炎性趋化蛋白１α（ＧＣＰ－１α）、巨噬细胞炎性趋化蛋白１β（ＧＣＰ－１β）等，它能诱导单核细胞的分化，调节细胞因子的产生和黏附分子的表达，还能激活炎性细胞，并使其趋化和移行。ＭＣＰ－１和人巨噬细胞炎性蛋白１α（Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ－１α，ＭＩＰ－１α）是该因子与肺纤维化形成关系最为密切的因素。娄克俭研究证实了白细胞聚集的减少是抗单核细胞趋化蛋白－１（ＭＣＰ－１）抗体的效果，ＭＣＰ－１能活化和维持博来霉素（ＢＬＭ）介导的肺损伤。
5.白细胞介素
白介素－１（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１，ＩＬ－１）由单核巨噬细胞分泌合成，在局部或全身炎性反应中起着核心作用，它是一种前炎性因子，对其他炎性细胞因子、趋化因子、黏附因子等的合成有诱导作用，对嗜中性粒细胞、巨噬细胞有趋化作用。ＩＬ－１能上调黏附分子的分泌使白细胞进入肺间质，促进肺成纤维细胞产生胶原和氨基多糖，诱导靶细胞产生细胞因子并表达相应的受体。抑制ＩＬ－６、ＩＬ－１７这些促炎介质的产生也可明显延缓肺纤维化。ＩＬ－１可以调节辅助Ｔ淋巴细胞的活性，并使中性粒细胞从骨髓中释放引起中性粒细胞增多，诱导白介素－６（Ｉnｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６，Ｉ－６）、白介素－８（Ｉｎｔｅｒ－ｌｅｕｋｉｎ－８，ＩＬ－８）、Ｃ反应蛋白（Ｃ－ｒｅａｃｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＰ）、ＴＮＦ－α、细胞间黏附分子－１（ＩＣＡＭ－１）等从不同的细胞中合成和释放，趋使淋巴细胞、粒细胞及巨噬细胞的聚积，导致炎症反应的发展。积雪草苷是通过降低ＩＬ－４、ＴＮＦ－α和ＴＧＦ－β１的表达，提高腺苷Ａ２Ａ受体（Ａ２Ａｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ａ２ＡＲ）的表达水平来抑制肺组织炎症和基质累积，改善平阳霉素诱导的间充质性肺纤维化６ γ－干扰素γ－干扰素（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－γ，ＩＦＮ－γ）是至关重要的抗纤维化因子，它能够通过人体支气管上皮细胞上的特异性受体遏制支气管上皮细胞的增殖、减少成纤维细胞的胶原合成。ＩＦＮ－γ作为一种激活的Ｔ细胞产物在体内外可以抑制Ｆb的增殖分裂和胶原蛋白合成，并能调节ＴＧＦ－β的产生。其调节ＴＧＦ－β的作用机制是：信号传导蛋白与细胞内Ｓｍａｄ７结合，竞争性抑制ＴＧＦ－β信号传导通路，从而阻断合成胶原蛋白的信号传导。宋康等研究发现，虎杖作用于肺泡炎和肺纤维化是通过抑制Ｉ－４的分泌、促进ＩＦＮ－γ的分泌来调节辅助性Ｔ淋巴细胞亚群（ＨｅｌｐｅｒＴｌｙｍｐｈoｃｙｔｅｓｕｂ－ｇｒｏｕｐ，Ｔｈ１／Ｔｈ２）细胞因子失衡，使病症减轻。
７核因子核因子κＢ（ＮＦ－κＢ）是一个转录因子蛋白家族，是调控炎症反应的重要转录因子，与炎症性疾病密切相关。在静息状态下，ＮＦ－κＢ抑制蛋白１－κＢ与之结合，表现出无活性，１－κＢ磷酸化后就失去了与ＮＦ－κＢ结合的能力，ＮＦ－κＢ被激活，从而引起一系列级联放大反应而调整基因转录。抑制ＮＦ－κＢ激活，对肺纤维化大鼠有保护作用。当归能够减少大鼠弥漫性肺间质纤维化胶原蛋白含量，降低肺泡巨噬细胞ＮＦ－κＢ活性，降低ＴＧＦ－βｍＲＮＡ表达及其蛋白水平。丹参煎液灌胃可明显抑制平阳霉素所致的肺纤维化，使肺重、肺系数明显减少。丹参通过抑制ＮＦ－κＢ的活化减少炎症递质的合成和释放，改善微循环和减少Ⅲ、Ⅳ型胶原纤维含量，促使胶原纤维降解和重吸收，改善肺部氧化等作用，从而抵抗肺纤维化损伤。
８细胞间黏附分子－１细胞间黏附分子－１（ＩＣＡＭ－１）存在于细胞表面，是由细胞产生的、介导细胞与基质间或细胞之间相互接触和结合的一类分子，黏附分子在一系列重要生理和病理过程起着不可或缺的重要作用：参与细胞的信号传导与活化、生长与分化、炎症与创伤愈合等。ＩＣＡＭ－１在放射性肺损伤的早期阶段大量表达，可引起炎性细胞的黏附，并参与放射性肺损伤的发生和进展。Ｈａｓｔｏｎ ＣＫ［３６］研究结果显示，野生型同类小鼠发生放射性肺损伤的概率高于摘除ＩＣＡＭ－１基因的小鼠。陈媛媛等［研究发现，与ＢＬＭ组比较，丹参和川芎嗪复合制剂中剂量和大剂量组肺组织蛋白酪氨酸激酶１（ＪＡＫ１）、信号传导与转录活化因子１（ＳＴＡＴ１）表达水平明显降低，提示中剂量、大剂量丹参联合川芎嗪腹腔注射抑制ＢＬＭ致肺纤维化大鼠肺泡炎和肺纤维化程度，可能与其抑制肺组织ＪＡＫ１、ＳＴＡＴ１表达有关。丹参联合川芎嗪可能是通过减轻ＢＬＭ致肺纤维化大鼠肺泡炎和肺纤维化程度，降低ＳＴＡＴ１、ＩＣＡＭ－１、ＪＡＫ１从而达到减轻肺纤维化程度的目的。
９结语肺纤维化是一种慢性进行性呼吸系统疾病，肺的呼吸功能受损会逐渐加重，患者的生活质量持续下降，最终因呼吸衰竭而死亡。随着近年来汽车排放尾气，工厂排放废气等的增多，大气污染的加剧，雾霾天气正是一种大气污染状态，人长时间处于雾霾中，可引起或加重气管炎、肺炎、哮喘等肺部及气管疾病，导致肺纤维化发病率持续上升。肺纤维化发生机制十分复杂，目前，肺纤维化发生机制的分子层次研究方兴未艾，单味或复方中药对不同通路的多靶点的协同治疗将成为肺纤维化治疗的新趋势。
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