患者：男；年龄：14岁；体重：62kg；身高：cm；BMI:20.kg/㎡。
主诉：双下肢运动功能障碍5月余
简要病史：患者于年10月3日不慎从约10米处坠落，当即出现意识欠清，双下肢不能活动。医院，予以对症处理（具体不详）。约4小时后转入浙江大医院。查CT示双侧额颞叶及右侧枕叶多发脑挫裂伤，肝脾挫裂伤。X线示腰3、4爆裂性骨折、骨盆骨折、双侧胫腓骨骨折、左侧尺桡骨骨折。根据病情分别手术治疗。术后予以抗感染、营养神经等对症治疗。病情稳定后转入该院康复科行运动功能训练等综合康复治疗。患者目前双下肢活动障碍，偶有尿失禁。为求进一步康复治疗，来我院拟“脊髓损伤后运动功能障碍”收住院。患者目前双下肢活动障碍，偶有尿失禁。本次受伤后治疗过程中有反复尿路感染。入院后查体：T：36.5℃，P：次/分，R：18次/分，BP：/70mmHg。入院治疗过程中3月29日下午出现高热：Tmax:39.7℃，尿培养示大肠埃希菌（CRE），仅对阿米卡星敏感，请临床药学科室会诊予阿米卡星注射液0.4g，ivdrip，qd+磷霉素2g，ivdrip，q12h抗感染治疗及退热等对症治疗。患者静滴阿米卡星过程中出现头颈部风团，给予停药并予以抗过敏（异丙嗪25mg，im，qd；氯雷他定10mg，p.o,qd；外用药炉甘石+莫米松乳膏）治疗后症状改善。患者仍反复高热，复查感染指标逐渐上升，再请临床药学及重症医学科会诊。临床药学建议予以环丙沙星0.4g，ivdrip，q12h及磷霉素4g，ivdrip，q12h抗感染治疗，同时转入ICU进一步治疗。经过17天积极地抗感染治疗后，患者体温正常，感染指标逐渐下降，抗感染治疗有效，患者病情稳定后转出ICU继续康复治疗。
查体：T：36.5℃，P：次/分，R：18次/分，BP：/70mmHg。神志清，言语清，对答切题。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。HR：次/分，律齐，未闻及病理性杂音。右大腿取皮出伤口有渗液。右足换瓣术皮肤干燥，肿胀。双侧髋膝关节活动度受限，以右侧明显。左侧L2以下感觉明显减退。左侧屈髋肌群3-级，伸膝肌群3级，踝背伸跖屈肌群、踇背伸肌群肌力0级；左侧屈髋肌群3-级，伸膝肌群3+级，踝背伸跖屈肌群、踇背伸肌群肌力0级。肛门括约肌可触及明显收缩。ADL大部分依赖。
辅助检查：CT示双侧额颞叶及右侧枕叶多发脑挫裂伤，肝脾挫裂伤。X线示腰3、4爆裂性骨折、双侧胫腓骨骨折、左侧尺桡骨骨折。
既往病史：平素身体健康，否认高血压、糖尿病、胃溃疡等病史。否认肝炎、结核、伤寒等传染病史，否认其他重大手术外伤史。对头孢菌素过敏，预防接种史不详。
诊断：1.疾病诊断：（1）脊髓损伤（ASIA级：C级，L3平面）；（2）腰3、4骨折术后；（3）腹部闭合伤腰动脉、肝动脉栓塞术后；（4）脑外伤；（5）骨盆骨折；（6）双侧胫腓骨骨折；（7）左尺桡骨内固定术后；（8）右下肢皮瓣换瓣术后；（9）尿路感染。
2.功能诊断：（1）运动功能障碍；（2）排泄障碍；（3）社会参与障碍。
医嘱：
序号
药品名称
剂量
途径
频次
起止时间
1
维生素C注射液
5%葡萄糖注射液
2g
ml
ivdrip
st
3.29
2
布洛芬片
0.2g
po
st
3.29
3
硫酸阿米卡星注射液
5%葡萄糖注射液
0.4g
ml
ivdrip
st
3.29
4
5%葡萄糖氯化钠注射液
ml
ivdrip
st
3.29
5
氯雷他定片
10mg
po
st
3.29
6
炉甘石洗剂
ml
外用
st
3.29
7
莫米松乳膏
5g
外涂
st
3.29
8
盐酸异丙嗪注射液
25mg
im
st
3.29
9
10%氯化钾注射液
0.9%氯化钠注射液
10ml
ml
ivdrip
st
3.30
10
复方氯化钠注射液
ml
ivdrip
st
3.30
11
盐酸异丙嗪注射液
25mg
im
st
3.30
序号
药品名称
剂量
途径
频次
起止时间
1
乳酸环丙沙星氯化钠注射液
0.4g
ivdrip
Q12h
3.30-3.31
2
注射用磷霉素
5%葡萄糖注射液
4g
ml
ivdrip
Q12h
3.30-4.10
4
乳酸环丙沙星氯化钠注射液
0.2g
ivdrip
Q12h
4.1-4.14
5
注射用磷霉素
5%葡萄糖注射液
2g
ml
ivdrip
Q12h
4.10-4.14
处方审核分析：
近年随着抗菌药物的广泛应用和（或）不合理使用，不断出现对碳青霉烯类抗菌药物耐药的肠杆菌科细菌（CRE），其中最常见的是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，其次为产酸克雷伯菌、阴沟肠杆菌等。根据《抗菌药物临床应用指导原则(年版)》、《桑德福抗微生物治疗指南（热病）》第46版、《UAA-AAUS尿路感染指南》及《年NICE/PHE：导尿管相关尿路感染的抗菌药物处方指南》和相关文献对于肠杆菌科细菌耐碳青酶烯类抗菌药物的耐药机制研究及抗菌药物的作用机制等，泌尿系感染耐碳青酶烯类大肠埃希菌的治疗抗菌药物有：替加环素、多粘菌素、磷霉素、氨基糖苷类、β-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类，可根据患者病情严重程度选择单用或者联合抗感染治疗。
1．药物作用机制及特点分析。
（1）磷霉素是一种作用于细菌细胞壁的广谱杀菌药，可与催化肽聚糖合成的磷酸烯醇丙酮酸转移酶不可逆结合，使该酶灭活，阻断细菌细胞壁的合成，从而导致细菌死亡。同时磷霉素具有渗入细菌生物膜的杀菌能力。Falagas等研究表明聚苯乙烯组织培养板上观察到在大肠埃希菌生物膜形成的初始和成熟阶段,磷霉素均能够减少其形成。因磷霉素具有独特的化学结构，不仅可以阻断细菌细胞壁的合成导致细菌死亡；同时磷霉素具有渗入细菌生物膜的能力。所以磷霉素对耐药菌具有很好的抗菌活性、无交叉耐药性以及与其他抗菌药物联用时可呈现显著的协同作用。因磷霉素主要以原型经肾脏排泄，故尿中药物浓度较高，维持有效浓度时间长，故其可作为泌尿系感染的选择药物之一。（2）替加环素是首个甘氨酰环素类抗菌药物，其通过与细菌核糖体30S亚基结合，阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质的合成。替加环素抗菌谱覆盖革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌等，包括许多耐药菌（如产ESBLs大肠埃希菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MASA）、多药耐药（MDR）鲍曼不动杆菌等），是临床用于治疗耐药菌感染患者新的选择。（3）氨基糖苷类是一类静止期杀菌药，主要作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成，破坏细菌细胞膜的完整性起到杀菌作用。阿米卡星对多数肠杆菌科细菌具有良好的抗菌作用，且CHINET细菌耐药性监测显示：-年，产ESBLs大肠埃希菌对阿米卡星的耐药率由11.9%降至4%。年CHINET中国细菌耐药监测结果，大肠埃希菌对阿米卡星耐药率已降至2.8%。故对于产ELBLs大肠埃希菌感染患者，阿米卡星也可以作为一种选择。（4）氟喹诺酮类具有高尿液浓度的特点，抗菌谱可以广泛覆盖尿路感染常见病原菌。不仅对铜绿假单胞菌有很强的杀菌效果，同时对于部分ESBLs阳性大肠埃希菌、粪肠球菌也有一定的杀菌效果。环丙沙星是通过抑制细菌DNA旋转酶而起快速杀菌作用。环丙沙星主要通过肾脏排泄，给药后在肾皮质内药物浓度可达血药浓度10-50倍，并消除缓慢，故其对于泌尿系感染的患者有着比较高疗效。患者为14岁儿童，根据说明书喹诺酮类对于18岁以下儿童应禁用。药敏结果中显示环丙沙星的MIC值为4,根据CLSI药敏试验环丙沙星的MIC≥4是耐药的，原则上不应该选择环丙沙星作为抗感染治疗。但根据《氟喹诺酮类抗菌药物在儿童中应用的专家共识》表明FDA和EMA批准环丙沙星用于治疗1-17岁儿童的复杂性肾盂肾炎、严重和复杂的尿路感染，结合患者实际情况及环丙沙星的药物特点，该患者在没有其他治疗情况下，可以选择其治疗尿路感染。（5）β内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：既往β-内酰胺酶抑制剂，包括舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸、青霉素类及头孢菌素的组合对CRE感染均无效，但新一代β-内酰胺酶抑制剂有望用于治疗CRE感染。阿维巴坦和Relebacta属于二氮杂双环辛酮化合物（diazabicyc-looctanes，DBOs），与酶长效可逆性共价结合，可灭活多种C类和A类β-内酰胺酶，包括KPC。DBOs不能抑制B类金属β-内酰胺酶（metallo-β-lactam-ases，MBLs），但能缓慢抑制D类酶OXA-48。与DBOs不同的另一类抑制剂是硼基芳烃内酰胺酶抑制剂，已有研究证明正在开发的RPX对A类碳青霉烯酶，包括ESBL和KPC酶有抑制作用，但不能抑制MBLs和D类酶OXA-48。头孢他啶/阿维巴坦已获批准上次，用于成人复杂性腹腔感染及复杂性尿路感染。2．结合患者情况，确定给药方案。
综上所述：患者为14岁，男，体重指数：20.kg/m2，肝肾功能正常。反复入院史，ICU入院史，碳青霉烯类药物暴露史（外院：美罗培南，0.5g，q12h）。患者尿路感染耐碳青霉烯类大肠埃希菌诊断明确，3月29日到30日之间体温持续上升，感染指标变化幅度大，药敏仅显示对阿米卡星敏感；但患者在3月29日用了阿米卡星后出现过敏反应，医生立即给予停药。因患者病情危重，临床科室请临床药学会诊指导用药，结合患者的临床表现及相关辅助检查结果，该患者可选择的抗菌药物有：（1）磷霉素为基础的联合；（2）多粘菌素为基础的联合；（3）双碳烯联合；（4）新药：头孢他啶/阿维巴坦。
综合分析如下：（1）患者一般情况评估：患者为14岁男孩，肝肾功能正常，无基础疾病，平时营养情况良好。（2）患者病情情况评估：患者3月29日出现高热，感染指标急剧上升，尿液培养示：大肠埃希菌（CRE，即耐碳青霉烯类大肠埃希菌），药敏结果仅对阿米卡星敏感。患者在给予阿米卡星抗感染的过程中出现过敏现象，给予停药并对症处理，患者目前病情危重。（3）药物特点：①根据流行病学特点研究显示对于碳青霉烯类耐药的大肠埃希菌，其对多粘菌素的耐药率大于20%，且多粘菌素的副作用较多，不推荐使用。②双碳烯治疗耐碳青霉烯类的细菌感染属于超说明书用药，而且作用机制是不明确的，国内对于双碳烯治疗是存在着争议性的，也不推荐。③新药头孢他啶/阿维巴坦暂未在国内上市，有循证医学证据支持情况下可用，但考虑国内外临床试验存在差异，有一定用药风险，不考虑作为首选用药。④磷霉素不仅可以阻断细菌细胞壁合成，而且可以渗入细菌生物膜起到杀菌作用。磷霉素主要通过肾脏排泄，清除缓慢，在尿液中的浓度较高，故推荐使用。⑤药敏结果显示环丙沙星的MIC值为4，但其90%通过肾脏以原形排泄，给药后在肾皮质内药物浓度可达血药浓度10-50倍，并消除缓慢。根据国外文献研究表明其MIC值小于等于8时，对于泌尿系感染在无其他药物可选择的情况下，环丙沙星亦可以达到治疗效果。
药师综合患者的病情、一般情况的评估、药物因素（包括有效性、安全性、经济性等）、药敏试验及各个药物MIC折点的情况考虑，确定该患者的抗感染治疗方案为磷霉素+环丙沙星。经积极抗感染治疗后，患者的感染相关指标及临床表现均逐渐好转，该治疗方案有效。
3．对于18周岁以下的儿童能不能选用氟喹诺酮类药物？
3.1氟喹诺酮类的药物不良反应
喹诺酮类药物的毒性是由于喹诺酮类药物在软骨中浓度高，与二价阳离子，特别是镁离子形成螯合物，导致负重关节中螯合素的功能和软骨基质完整性受损，发生慢性损伤。
一项包括例儿童使用环丙沙星的安全性数据系统评价表明，肌肉骨骼不良事件发生率为1.6%，其中50%是关节痛。所有关节病经过治疗后得到缓解和改善，而且没有发现生长抑制。另一项纳入例6月至16岁儿童的前瞻性、随即、双盲、临床疗效长期随访的研究表明，尽管随访12个月时左氧氟沙星组的肌肉关节事件较对照组多，但是5年后的随访结果表明左氧氟沙星治疗组和对照组的肌肉骨骼不良反应发生率无差异。发生肌肉关节事件的例中有例儿童被认为存在或可能存在身高低于预期的情况，左氧氟沙星组的比例高于对照组（6%和4%），但药物安全监察委员会认为与药物使用无关。氟喹诺酮类药物的其他潜在不良反应，包括中枢神经系统不良反应、外周神经病等，在儿童中少见。169例儿童研究表明，环丙沙星组与对照组的外周神经疾病的发生比例相似。
年美国儿科学会(AAP)更新了儿科患者使用氟喹诺酮类药物的风险和益处评估，在儿科患者，批准环丙沙星静脉和口服混悬液适用于吸入性炭疽、鼠疫、复杂性尿路感染、肾盂肾炎。左氧氟沙星适用于吸入性炭疽热和鼠疫。因该类药物用于18岁的儿童时，更容易出现骨、关节或肌腱的问题，所以喹诺酮类不作为18岁人群的一线抗菌药物，在儿童中应仅限于无安全有效的抗感染替代方案或胃肠外抗感染治疗转口服氟喹诺酮类序贯治疗。FDA对环丙沙星安全性数据分析表明肌肉骨骼不良事件的可能性增加，但可恢复，虽然研究是非盲的，有偏见的可能性，但目前尚无儿童发生与氟喹诺酮类药物使用相关的跟腱断裂的报告，且没有证据证明氟喹诺酮类药物存在持续进展的骨骼或关节损伤。因此，与其他所有抗菌药物一样，儿童使用氟喹诺酮类药物可能是适合的，临床医师应该监测常见的、预期的、潜在的不良事件，如皮疹、腹泻和潜在的肌肉骨骼或神经系统事件。
因此，虽然国家药品监督管理局并未批准氟喹诺酮类用于18岁儿童，但在无安全有效的抗感染替代方案时，儿童患者使用氟喹诺酮类也是安全合理的。可以根据患儿年龄、特殊的解剖结构和生理生化功能、药动学和药效学特征，确定合适的药物治疗方案，降低儿科包括新生儿患者耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌感染的致死率。
3.2环丙沙星的剂量
环丙沙星在儿童中的药代动力学特征与成人不同，与体内含水量的变化有关，影响药物的分布容积。有关环丙沙星在儿童体内的药代动力学研究主要来自于合并肺囊性纤维化的患儿，结果显示环丙沙星在儿童中的平均消除半衰期短于成年人，且儿童对于环丙沙星的系统清除率较成人有所增加，因此对于肺囊性纤维化患儿，环丙沙星的使用量高于成人的推荐剂量。根据美国儿科和新生儿剂量手册推荐：环丙沙星对于复杂性尿路感染（1-17岁）静脉6-10mg/kg,q8h（每次最大剂量mg）。结合药物动力学及患者肝肾功能等，可能使环丙沙星的清除较慢，需要减少剂量或延长给药时间间隔。由于目前研究有限，因此药师建议给予本例儿童环丙沙星0.4g，ivdrip，q12h，取得了较好的治疗效果，治疗期间肝、肾功能正常，未出现皮疹、中枢神经系统反应等不良反应。注：对于18岁以下的儿童是否能使用氟喹诺酮类药物，需要综合评估患者的病情情况，若用药利大于弊时，建议在告知患者家属的情况下，给予合理的给药方案及定期监测肝肾功能、肌腱情况等。参考文献：
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