病例报告先天性角化不良合并肺间质纤维

先天性角化不良(dyskeratosisCongenita，DC)是临床上一种少见的以皮肤异常色素沉着、指(趾)甲营养不良及黏膜白斑为特征的遗传性疾病[1]，同时合并肺间质纤维化的更为罕见，国外文献报道DC中约有20%合并肺间质纤维化[2]，国内目前尚无报道，现将医院收治的1例DC合并肺间质纤维化患者诊治经验报道如下。

患者男，34岁，因咳嗽、胸闷10个月，加重20d入院。10个月前于受凉后出现咳嗽、胸闷，活动后加重，休息后可缓解，伴咳少量白黏痰，无发热、咯血、胸痛。当地诊所诊为支气管炎，给予抗感染等对症支持治疗后症状缓解。20d前受凉后咳嗽、胸闷症状加重，并伴有发热、畏寒、咳白黏痰，医院住院查胸部CT提示双肺间质纤维化合并感染，给予抗感染等对症治疗后体温正常，痰量减少，但咳嗽、胸闷症状未见明显缓解，为进一步诊治入院。患者6岁时发现颈部色素沉着并逐渐向躯干及四肢蔓延，9岁时出现指(趾)甲萎缩、脱落及双眼溢泪，均未引起重视，也未给予治疗。11岁时无明显诱因出现流鼻血、晕厥，医院诊断为再生障碍性贫血，给予输血及药物治疗后好转。父母非近亲结婚，无类似病史及家族遗传性疾病史。入院体检：全身皮肤可见网状色素沉着斑，双眼球结膜充血，睑缘肿胀，溢泪明显，左侧上下颌及右侧下颌第三磨牙龋坏脱落，舌面可见黏膜白斑，双上肢指甲部分脱落、萎缩变形，双下肢趾甲完全脱落(图1,图2,图3)。

图1舌面可见黏膜白斑

图2双上肢指甲部分脱落、萎缩变形，双下肢趾甲完全脱落

图3皮肤可见网状色素沉着斑

图4，5胸部HRCT提示双肺多发条索状及磨玻璃样高密度影，表现为异常网格影，以胸膜下为著

入院后查血常规白细胞5.9×/L，红细胞3.2×/L，血红蛋白.0g/L，血小板39×/L，尿便常规、电解质、肝功能、肾功能、血脂、凝血功能和传染病相关实验室检查均未见异常，ESR为47mm/1h，C反应蛋白为9.74mg/L，降钙素原为0.09μg/L。结缔组织病相关检查结果均为阴性。胸部高分辨率CT可见双肺多发条索状及磨玻璃样高密度影，表现为异常网格影，以胸膜下为著(图4，图5)。肺功能检查：FVC占预计值%为62.0%，FEV1占预计值%为73.1%，FEV1/FVC为98.3%，肺一氧化碳弥散量(DLCO)占预计值%为45.3%，提示肺通气功能轻度降低伴以限制性为主的混合型通气障碍，肺弥散功能降低。征得患者同意后，抽取患者外周静脉血2ml，应用直接测序方法分析DC相关基因，包括DKC1、TERC、TERT、NOP10、NHP2、TINF2、TCAB1和C16orf57共8项外显子编码区域的序列变异情况，在TINF2基因编码区发现1个错义突变c.CT(p.ArgCys)[3]，为杂合突变，为已知的致病突变，进一步通过Sanger测序验证，其余7个基因并未检测到突变。初步诊断为肺间质纤维化合并感染，先天性角化不良。

讨论

DC是临床上一种少见的先天性中胚层及外胚层发育不良综合征，年Zinsser首次报道，截止年全球累计报道余例[4]，发病率约1∶[5]。遗传方式包括X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。其详细发病机制尚不清楚，目前已发现8种基因突变包括DKC1、TERC、TERT、NOP10、NHP2、TINF2、TCAB1和C16orf57，均与本病的发生有关，前7种基因均与编码端粒酶复合体或保护端粒蛋白复合体维持端粒长度相关，因此DC是一种与端粒酶活性降低以及端粒缩短有关的遗传病，患者通常表现为端粒缩短[6]。文献报道的DC患者大多数为X连锁隐性遗传，故男性患者显著多于女性，致病基因为DKC1，定位于Xq28，其编码的产物称为角化不良蛋白，主要参与核糖体RNA的合成、核糖体亚单位的组装以及微管与着丝粒的结合[7]。常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传相对少见，鲜有女性患者的报道[8]。

DC常累及多个系统，典型的临床表现为皮肤黏膜三联征，即皮肤异常色素沉着、指(趾)甲营养不良及黏膜白斑，本例患者皮肤可见网状色素沉着斑，指(趾)甲萎缩脱落，舌面可见黏膜白斑，符合DC的典型表现。DC常伴有其他非特异性表现包括：生长发育迟缓、智力障碍、泪道闭塞、牙齿缺损或早龋、舌咽癌、毛发干枯脱落、再生障碍性贫血、肺部病变、胃肠道肿瘤、肝脾肿大等，其中再生障碍性贫血、肺部疾病和恶性肿瘤是其主要的死亡原因[4,6]。DC的诊断主要依靠典型的临床表现，基因检测可以协助诊断，组织病理无特异性故无重要的诊断价值。目前治疗上针对DC尚无有效方法，主要是对症治疗。

肺间质纤维化是由多种原因引起的肺间质的炎症性疾病，病变主要累及肺间质，也可累及肺泡上皮细胞及肺血管[9]。其病因部分明确，如环境接触、药物、结缔组织病等，但大多数病因不明。特发性间质性肺炎(idiopathicinterstitialpneumonia,IIP)又名特发性肺间质纤维化，是一组原因不明的进行性下呼吸道疾病，病理过程一般为进展缓慢的弥漫性肺泡炎和(或)肺泡结构紊乱，最终导致肺泡结构破坏，形成肺泡腔内完全型纤维化和囊泡状的蜂窝肺[10]。年由ATS和ERS共同制订的新的IIP分类方案，将IIP分为3大类，即主要的IIP、少见的IIP和未能分类的IIP。主要的IIP被进一步分为3类：(1)慢性纤维化性间质性肺炎，包括IPF和特发性NSIP；(2)吸烟相关性间质性肺炎，包括BOOP和DIP；(3)急性或亚急性间质性肺炎，包括COP和AIP。少见的IIP包含特发性LIP特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症以及一些临床未能命名的病理改变，包括急性球形纤维素性机化性肺炎和气道中心性间质性肺炎[11]。

根据ATS和ERS最新指南，以及本例患者病史、肺功能检查及影像学检查结果，首先考虑其间质性肺疾病分类为IIP。然后，本例患者胸部HRCT示双下肺多发条索状及磨玻璃样高密度影，表现为异常网格影，且以胸膜下为著，符合影像学中可能UIP型表现。本例患者满足以下3项特征：(1)病变主要位于胸膜下和肺基底部；(2)影像学表现存在异常网格影；(3)无不符合UIP型中的任何一项。且本例患者临床表现为干咳和进行性呼吸困难，呼吸浅快，双肺中下野于吸气相可闻及Velcro啰音。遗憾的是，本例患者拒绝行外科肺活检及肺穿刺活检，故无法明确其肺部病变病理学改变，结合临床及影像学表现考虑本例患者很可能为IPF。Verma和Slutsky[12]发现肺间质纤维化的发生与端粒缩短和端粒酶活性降低有着密切的联系。家族性IPF端粒酶基因突变的一个子集和DC端粒酶基因在相同的端粒酶基因序列中[13]。本例患者无家族性IPF病史，且缺乏肺组织病理学证据，因此，本例患者仅能定义为IIP，无法明确其分类，故诊断肺间质纤维化。

DC和肺间质纤维化分别是皮肤科和呼吸科相对少见的疾病，两者发病机制尚不明确。目前研究结果表明两者的发生都与端粒缩短和端粒酶活性降低有关，已经在DC合并肺间质纤维化患者中发现DKC1、TERC、TERT和TINF2这4种基因突变，而这4种基因突变与端粒酶活性降低和端粒的缩短有着密切的联系[1]。本例患者基因检测发现的突变基因TINF2为已知的可能导致DC合并肺间质纤维化的基因。文献报道DC合并肺间质纤维化的患者较DC合并其他疾病如再生障碍性贫血和恶性肿瘤的患者病情进展更快更重，并且预后更差，但具体病程受年龄、性别、既往病史等影响较大，故尚无统一观点[14]。端粒酶活性降低和端粒缩短虽然都与DC和肺间质纤维化的发生有关，但这是不是它们唯一的发病机制，能不能通过基因检测来预测后代患DC和肺间质纤维化的概率，这些问题有待进一步探索和研究。DC和肺间质纤维化预后均较差，目前均缺乏有效的治疗手段，但随着在基因水平对DC和肺间质纤维化发病机制研究的不断深入，基因治疗有望在不久的将来成为根治此类疾病的有效方法。

参考文献

[1]FukuharaA,TaninoY,IshiiT,etal.PulmonaryfibrosisindyskeratosiscongenitawithTINF2genemutation[J].EurRespirJ,,42(6):-.

[2]WalneAJ,DokalI.DyskeratosisCongenita:ahistoricalperspective[J].MechAgeingDev,,(1-2):48-59.

[3]WalneAJ,VulliamyT,BeswickR,etal.TINF2mutationsresultinveryshorttelomeres:analysisofalargecohortofpatientswithdyskeratosiscongenitaandrelatedbonemarrowfailuresyndromes[J].Blood,,(9):-.

[4]AlterBP,GiriN,SavageSA,etal.Cancerindyskeratosiscongenita[J].Blood,,(26):-.

[5]DokalI,VulliamyT,MasonP,etal.Clinicalutilitygenecardfor:dyskeratosiscongenita[J].EurJHumGenet,,19(11).

[6]FernandezGM,Teruya-FeldsteinJ.Thediagnosisandtreatmentofdyskeratosiscongenita:areview[J].JBloodMed,,5:-.

[7]KaneganeH,KasaharaY,OkamuraJ,etal.IdentificationofDKC1genemutationsinJapanesepatientswithX-linkeddyskeratosiscongenita[J].BrJHaematol,,(3):-.

[8]DokalI.Dyskeratosiscongenitainallitsforms[J].BrJHaematol,,(4):-.

[9]张德平，侯杰．对特发性肺纤维化急性加重的新认识[J]．中华结核和呼吸杂志，，30(4)：-.

[10]RaghuG,CollardHR,EganJJ,etal.AnofficialATS/ERS/JRS/ALATstatement:idiopathicpulmonaryfibrosis:evidence-basedguidelinesfordiagnosisandmanagement[J].AmJRespirCritCareMed,,(6):-.

[11]徐作军．从特发性间质性肺炎分型演变看临床认识更新[J]．中国实用内科杂志，(8)：-.

[12]VermaS,SlutskyAS.Idiopathicpulmonaryfibrosis--newinsights[J].NEnglJMed,,(13):-.

[13]AlderJK,ChenJJ,LancasterL,etal.Shorttelomeresareariskfactorforidiopathicpulmonaryfibrosis[J].ProcNatlAcadSciUSA,,(35):-.

[14]DvorakLA,VassalloR,KirmaniS,etal.Pulmonaryfibrosisindyskeratosiscongenita:reportof2cases[J].HumPathol,,46(1):-.