NEJM21July,
作者：StephanieA.Moore等
编译：医院协和大学出版社特约译者孙浩
疾病概要
患者，男，65岁，1月前无明显诱因出现咳嗽，1周后出现双下肢水肿，伴化脓性创口形成，进而出现劳力性呼吸困难（无夜间端坐呼吸），且短期内体重增加了7kg。医院就诊，查体提示新发心脏杂音（具体不详），完善相关检验（详见表一），门诊给予口服速尿及赖诺普利治疗；胸部CT检查提示纵隔及肺门多发淋巴结肿大，肺纹理增粗，肺中叶可疑肉芽肿结节，心脏扩大，甲状腺结节，左侧肾上腺增粗。
今晨，患者来我院就诊时，无明显诱因出现轻微头痛，随后意识丧失，发生跌倒，但未导致严重颅脑损伤。患者家属表示其晕厥过程中出现不自主震颤，持续约10分钟，无大小便失禁，无胸痛、心悸，无伴发恶心呕吐等。遂急诊收入我院。
患者既往有高血压病史3年，长期规律服用卡迪洛尔、赖诺普利、速尿和阿斯匹林。无食物、药物过敏史。已婚，工作需长期出差。适度饮酒，未服用违禁药物。有50年吸烟史，已戒烟五年。妹妹患有克罗恩病。但否认直系亲属患有心脏病史。
体查：患者呈慢性病容，双侧颞部凹陷。血压/61mmHg，P53次/分，体温36.3℃，呼吸频率20次/分。皮肤粘膜干燥，颈部淋巴结肿大，颈静脉压15cm水柱，可以看到颈静脉搏动。双肺底可闻及散在湿性啰音，心律齐，第二心音亢进，舒张中晚期3/6级喷射样杂音。胸骨左缘可闻及全收缩期杂音，吸气时杂音增强。心尖区同样可闻及收缩期杂音。双侧腹股沟可触及肿大淋巴结，双下肢重度（3+）凹陷性水肿，腓肠肌无压痛，但双下肢可见多发溃疡愈合后瘢痕，余查体无特殊。辅助检查完善血细胞比容，血红蛋白，血小板计数，和血脂等均未见异常，同时血清钙，磷，总蛋白，白蛋白，球蛋白，天冬氨酸转氨酶，丙氨酸转氨酶，尿酸，肌钙蛋白，以及糖化血红蛋白指标均无明显异常（详见表一）。
检查结果及专科医生讨论
1.胸部平片及CT结果
SuhnyAbbara医生：患者胸片提示肺门区、纵膈多发淋巴结肿大，肺纹理增粗，肺裂增宽，提示肺水肿可能（图2A）。同时心胸比例增大提示心脏扩大。肺部CT（肺动脉栓塞检测模块）未见明显的肺动脉充盈缺损，暂不考虑肺动脉栓塞可能。双下肺及右肺裂周围可见密集钙化灶，影像学表现同既往肉芽肿相符。CT提示纵膈淋巴结肿大，同时肺动脉直径增粗到3.5cm，提示肺动脉高压。右室左房增大，冠状动脉粥样硬化，二尖瓣主动脉瓣钙化，椎骨多发骨质增生，未见明显溶骨现象。尽管CT未使用心电门控模块，依然可以清晰看到室间隔相对肥厚，同时提示收缩期二尖瓣前叶存在轴向运动。
2.检验及用药情况
Rhee医生：在入院后的三天内，患者完善了心梗三项，PPD实验，均未见明显异常。治疗期间出现心动过缓及长间歇，遂停用了β受体阻滞剂卡迪洛尔，值得注意的是心电监护提示曾有短震室性心动过速发作，赖诺普利应用1次后便更换为开博通。同时患者完善心脏彩超检查。
3.心脏超声检查
GaryS.Mak医生：经胸超声心动图提示不对称的左心室肥厚，以室间隔中上部为主（室间隔厚度24毫米;正常厚度为≤11毫米;左室后壁16毫米），提示肥厚性心肌病。同时，EF值81%，提示左心功能亢进，超声提示中段及心尖腔几乎闭塞。静息状态下左室流出道压力阶差超过毫米汞柱。上述指标均符合肥厚性心肌病的表现。同时二尖瓣瓣膜广泛钙化，二尖瓣重度狭窄伴重度关闭不全，左房扩大，未见明显心脏瓣膜赘生物。三尖瓣重度关闭不全，肺动脉高压（重度），右心室轻度舒张功能减弱。
同时患者于入院第四天完善了经食管超声检查，结果同样提示左室非对称性肥厚，重度二尖瓣关闭不全，重度三尖瓣关闭不全及右室舒张功能减退。Rhee医生：入院第五天，外周血流式细胞分析显示，未见明显异常B细胞及T细胞克隆，HIV抗体检测阴性。
诊疗思路
1.系统分析
（1）患者工作性质常需出差，需要排除特殊病原体感染可能，但具体接触史不详。家族史无特殊，暂不考虑遗传相关性疾病。无心包摩擦音，脾肿大，皮疹，关节畸形等表现，暂不考虑心内膜炎可能。同样的，患者HIV抗原检测阴性，PPD试验阴性，心脏超声未提示心脏赘生物存在，所以暂不考虑隐性感染可能。根据影像学检查及细胞流式实验结果，暂不考虑肿瘤可能。
（2）基于病史、体查及影像学资料分析，患者同普通心衰表现不同，以右心功能不全为主。心电图、CT及心脏超声检查提示左心流出道梗阻，肺动脉高压及淋巴结多发肿大。我们推测患者晕厥发作同左室流出道梗阻所致后负荷降低相关。而肺动脉高压则由二尖瓣狭窄及左室压力增高所致。动态心电图提示患者有短阵室性心动过速和心动过缓发作，通常见于浸润性及其他心肌改变。
（3）患者血清M蛋白异常增多，不排除POEMS综合征可能（一种与浆细胞异常有关的多系统疾病,主要临床表现为多发性神经病变、脏器肿大、内分泌病变、M蛋白血症和皮肤改变）。而多发淋巴结肿大，不排除castleman氏病可能。值得一提的是，Castleman病同样可以以POEMS综合征为主要表现形式，该患者血清蛋白免疫固定电泳结果提示M蛋白轻度升高，轻链水平变化不明显。但POEMS综合征及Castleman病均无法完全符合该患者症状表现及实验结果。
2.下一步检查
那么，该患者是否罹患系统性浸润性疾病，诸如结节病或淀粉样变？对比淀粉样变性，结节病更易引起多发淋巴结肿大，心室壁进行性增厚，有时甚至可以引起扩心病，临床症状多表现的较为严重。而结节病患者往往以高尿钙征而非高钙血症表现。并且结节病多发于合并右室传导阻滞及室性心动过速等，存在心脏传导异常的青年患者中。尽管左室壁增厚符合浸润性心肌病表现，肺动脉高压可以由结节病肉芽肿压迫肺动脉血管所致，但是，该患者的心血管系统表现却并不典型。
结节病诊断需要符合至少三个标准：首先，患者必须符合典型的临床和影像学表现，该患者具有肝门和纵隔多发淋巴结肿大及网状影。第二，必须进行细致严谨的鉴别诊断，排除其他疾病的考虑。为该患者进行鉴别诊断后，发现没有其他诊断适合。第三，必须进行组织活检，活检标本必须提供非肉芽肿病的证据。所以我建议下一步进行淋巴结活检，当然也可以考虑心脏磁共振成像或PET检查。
病理检查
Dr.EugeneJ.Mark：除外合并禁忌征，推荐外周淋巴结活检作为可疑结节病患者的常规诊断检查。在该患者中，右侧腹股沟淋巴结切除活检可见棕褐色，橡胶状改变（最大尺寸为3.8cm）。镜下可见多个融合的非干酪样肉芽肿，一些是新生细胞，而一些衰老细胞呈透明性（图3）。总体而言，组织学特征高度提示结节病。刚果红染色对淀粉样蛋白呈阴性。腹股沟脂肪中还发现少量肉芽肿。
诊断
心脏结节病和淀粉样变性
治疗
Rhee博士：除了活检外，患者在禁食条件下进行了18F-氟代-葡萄糖（FDG）PET检查。结果显示FDG在非冠状动脉供血心肌中存在过度摄取现象，这是与结节病表现一致。然而，纵隔淋巴结和肺门淋巴结并没有代谢活跃。
在请风湿科会诊后，我们决定加用大剂量糖皮质激素治疗，并通过监测炎症标志物和ACE水平来评估他对治疗的反应。第一次我们检查了卡托普利中断后的ACE水平，它升高了61U每升。但是出院后不久，患者腹股沟淋巴结活检部位出现严重感染。遂因感染性休克重新入住心脏重症监护室，入院于予局部清创，抗感染及支持治疗后好转。因患者频发非持续性室性心动过速和窦性停搏，遂予院内植入永久性双腔起搏器，随后的装置随访显示有阵发性房颤。在糖皮质激素治疗6周后，患者左心室壁的厚度明显减小（隔膜的厚度，17mm;后壁的厚度，13mm），但在静息状态下，左心室流出道压力梯度仍为77mmHg。对于肥厚性心肌病的患者，利用利尿剂和扩血管药物来治疗负荷过载是十分困难的，因为这两种药物都可以加重流出道梗阻从而引发恶性事件。同时，患者接受了二尖瓣修补与心室间隔肌切除术等外科治疗。
病例跟踪
Dr.JamesR.Stone：在进行二尖瓣修复术时，术中同时对室间隔进行了切除术，以缓解左心室流出道阻塞，同时切除左心耳，以降低未来全身性血栓栓塞发生的风险。左心耳和肌切除术标本的病理检查显示存在肉芽肿性炎症，包括非干酪样肉芽肿和巨细胞（图4A和4B）。细菌的特殊染色是阴性的。病理结果同样提示室间隔间质性纤维化和心内膜纤维增厚（图4C和4D）。左心耳中的淀粉样蛋白刚果红染色阳性，而在室间隔中的淀粉样蛋白染色却是阴性。没有急性心肌坏死表现，其通常在巨细胞性心肌炎和暴发性超敏心肌炎中见到。室间隔中只发现局灶性肌细胞紊乱，并不足以诊断肥厚性心肌病。而这些病理特征符合心脏受累的结节病表现。然而，值得注意的是，大多数结节病并没有心脏受累情况，在大型临床试验尸检数据中，仅有27％的结节病患者找到了心脏受累的病理学证据。而心脏受累已有临床实验证明予不良预后相关。
结节病心肌病变通常以扩张性心肌病（常被误诊为特发性扩心病）为主要临床表现，而非肥厚性心肌病。某大型RCT实验结果表明，心脏移植患者移除的心脏中有2%诊断为结节病。心脏结节病也可以在临床表现上类似致心律失常性右室心肌病。结节病肉芽肿性炎症相关的细胞因子可引起心肌细胞染色体蛋白重新排布，这种改变同致心律失常性右心室心肌病中染色体改变相一致，这就可以解释为何结节病患者中频发室心律失常。也有相关报道，结节病性心肌病在结构上可能类似于遗传性肥厚心肌病，但并不多见。鉴别在这种情况下发生的间质切除标本中的结节病是非常罕见的。
原文刊载于NEJM21July,;(3):-
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