原创李自平医学界呼吸频道
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铜绿假单胞菌，你知道多少？
呼吸科问诊时，常常会询问患者咳嗽时是否有痰，痰的颜色是白色还是绿色。其实是为了经验性判断患者是否有细菌感染，具体感染的细菌会是什么？如果患者是白痰，表示呼吸道有轻微的炎症；黄色或绿色的浓痰，表明患者可能已经被铜绿假单胞菌（PA）这个小妖精缠身。
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小妖精的真实面目
PA能产生多种色素，如绿脓素和荧光素等，专性需氧，部分菌株能在兼性厌氧条件下生长，有鞭毛、无芽孢、无荚膜的葡萄糖非发酵革兰阴性杆菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点[1]。属于条件致病菌，少量定植于消化道、呼吸道及会阴等部位，当人体正常防御体系受损时可导致PA感染。临床多见于长期应用激素、机械通气、免疫缺陷或使用多种广谱抗菌药物等情况，因而PA医院内感染的重要病原菌之一。
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小妖精会纠缠呼吸科哪些人群
社区获得性肺炎（CAP）中PA感染非常少见，中国的流行病学调查显示只有1.0%，但总病死率却高达61%，特别是需要入住重症加强护理病房（ICU）的患者。医院获得性肺炎中，PA占16.9%-22.0%，位列第二，大于等于65岁患者是主要群体[2]。结构性肺病如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化患者是PA感染的高发人群。
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小妖精感染的临床表现
免疫功能低下以及有肺部慢性病的患者，如果出现发热、咳嗽、咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液黏稠且伴有气急等呼吸道症状时，应考虑PA感染的可能。PA下呼吸道感染的影像学无特异性，可表现为弥漫性支气管肺炎，伴有小结节和小的透亮区“微脓肿”（其病理改变基础类似体表感染，为特征性坏疽性深脓疱，周围有红斑环绕）[1]。
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如何区别定植与感染
在PA治疗的路上，面临的难题是如何区别培养阳性的PA是定植还是感染。首先需要判断标本是否合格，比如合格的痰：鳞状上皮细胞＜10个/低倍视野，白细胞＞25个/低倍视野。
其次血培养PA阳性率较低，判断是否存在感染主要还是要考虑呼吸道标本。《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》提示，呼吸道分泌物[痰、咽拭子、气管吸引标本、保护性毛刷采集的标本及支气管肺泡灌洗术（BALF）等]PA培养阳性，必须评估其临床意义。而气管吸引标本、保护性毛刷采集的标本及BALF比痰标本更可靠、更有价值。
最后还需要考虑患者有无PA感染的危险因素以及相关临床表现，比如慢阻肺患者出现以下4项中的2项时应考虑PA感染的可能：（1）近期住院史；（2）有经常（＞4个疗程/年）或近期（近3个月内）抗菌药物应用史；（3）病情严重[用力呼气量（FEV）＜30％]；（4）应用口服糖皮质激素（近2周服用泼尼松龙＞10mg/d）[1]。
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PA的耐药机制[1]
（1）产生灭活酶：产生β-内酰胺灭活酶是耐药的主要机制，其次PA还可产生氨基糖苷类修饰酶、氯霉素乙酰转移酶等。
（2）主动外排系统过度表达：外排系统能有效清除除多黏菌素外的所有抗菌药物，从而导致多重耐药菌（MDR）。
（3）膜孔蛋白丢失或表达下降：PA对碳青霉烯耐药主要是因为外膜孔蛋白缺失及表达量下降，导致药物难以进入细菌细胞内。
（4）靶位改变：拓扑异构酶基因突变和细菌核糖体16SrRNA甲基化。
（5）细菌生物被膜形成：细菌形成生物被膜，逃避机体免疫和抗菌药物的杀伤作用。
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治疗原则
PA下呼吸道感染的治疗应该遵循以下原则：（1）选择有抗PA活性的抗菌药物，通常需要联合治疗；（2）根据药物药代动力学/药效动力学（PK/PD）选择正确的给药剂量和用药方式；（3）充分的疗程；（4）消除危险因素；（5）重视抗感染外的综合治疗。
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抗菌药物方案
近年来，PA的耐药率居高不下，PA的多重耐药菌（MDR-PA）-对于常见抗菌药物中3类或3类以上的药物耐药越来越常见。因此，根据分离出的PA耐药特性选择合适的抗生素治疗方案是临床治疗的关键。
PA治疗的常用抗菌药物[3]：头孢菌素类（头孢他定、头孢吡肟、头孢噻利）、碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、比阿培南）、β-内酰胺酶抑制剂（哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮钠舒巴坦钠）、喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）、氨基糖苷类（PA敏感性：阿米卡星＞妥布霉素＞庆大霉素）、氨曲南、多粘菌素（多粘菌素B、多粘菌素E）。
单药方案：细菌培养显示非MDR且症状较轻者，无明显基础疾病时，可单独应用除氨基糖苷类外的具有抗PA活性的抗菌药物。由于耐药率升高，环丙沙星不是单药经验治疗的明智选择[4]。
联合方案[4]：
（1）MDR菌：1.抗PAβ-内酰胺类+氨基糖苷类、喹诺酮类、磷霉素；2.多粘菌素+β-内酰胺类、环丙沙星、磷霉素；3.氨基糖苷类+环丙沙星、左氧氟沙星。
（2）XDR菌（广泛耐药菌）：1.多粘菌素+环丙沙星、磷霉素2.XDP菌或PDR菌（全耐药菌）引起的肺炎，可在静脉用药的基础上，雾化吸入氨基糖苷类（如妥布霉素、阿米卡星）、多粘菌素E；3.双β-内酰胺类联用：头孢他啶或氨曲南+哌拉西林他唑巴坦；头孢他啶+头孢哌酮舒巴坦；头孢他啶或头孢吡肟+氨曲南。
（3）对碳青霉烯类耐药的PA：1.多粘菌素；2.多粘菌素+β-内酰胺类、环丙沙星、磷霉素、碳青霉烯；3.β-内酰胺类+氨基糖苷类、磷霉素；氨基糖糖类+环丙沙星、左氧氟沙星。
需要注意：给予充足的剂量，如哌拉西林他唑巴坦可用至4.5gq6h，持续滴注3h。严重感染可增加剂量，延长滴注时间或持续滴注。双β-内酰胺类联用可能有效，但需慎用。
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药动药效学
（1）时间依赖性抗生素：青霉素类和头孢菌素类等需日剂量分次给药，以延长药物与PA的接触时间，加强杀菌作用。
（2）浓度依赖性抗生素：氟喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）、氨基糖苷类，此类药物单次给药可增加局部抗菌药物浓度，加强杀菌作用，提高临床疗效。其中左氧沙星欧美指南中建议最大可用至0.5gq12h，环丙沙星最大可用至mg/d（分3次给药），超出我国说明书的推荐剂量，需谨慎使用。
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用药疗程
PA感染后，临床症状在3d内稳定者，推荐8d疗程。如果是MDR或PDR菌株，医院获得性重症感染，则推荐10-14d疗程，特殊情况下可适当延长。欧美指南中通常推荐2周疗程。
值得注意的是，在有结构性肺病变等慢性气道疾病或长期机械通气的患者中，可根据病情适当延长疗程，但治疗的目标应该是临床表现好转，而不应将PA的清除作为停用抗菌药物的指征。氨基糖苷类和多黏菌素类由于肾毒性大，建议疗程不超过1周[1]。
参考文献：
[1]钱远宇.多重耐药铜绿假单胞菌感染的临床治疗[J].临床药物治疗杂志，，8（3）：25-28.DOI：10./j.issn.
-..03..
[2]中华医学会呼吸病学分会感染学组.铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识[J].中华结核和呼吸杂志，，37（1）：9-15.DOI：10./cma.j.issn.-..01..
[3]中华医学会呼吸病学分会感染学组.医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（年版）[J].中华结核和呼吸杂志，，41（4）：-.DOI：10./cma.j.issn.-..04..
[4]约翰.霍普金斯，ABX指南.p-
本文首发：医学界呼吸频道
本文作者：李自平
原标题：《这种细菌感染，呼吸科医生必须掌握！》
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