肝癌术后复发转移率高，严重影响5年生存率的提升，复发转移后的管理至关重要。本文分享的这一案例，术后2个月即发生双肺转移，在索拉非尼一线治疗几乎无效的前提下，瑞戈非尼单药二线治疗竟然达到完全缓解，疗效堪称惊艳。
病例分享蒋利强主治医师毕业于江苏大学医学院
赵进委医学硕士、主任医师江苏省介入医学分会外周血管学组成员常州市医学会介入学组委员擅长肿瘤、外周血管疾病介入治疗
基本情况
患者男性，64岁，年12月因“原发性肝癌术后2月余”就诊我院。年10月曾在外院行肝Ⅵ段肿瘤局部切除手术，术后病理示：肝细胞癌，假腺样型，EdmondsonⅡ~Ⅲ级，大小约10cm×8cm×6cm，可见癌栓，微血管癌栓MVI2级，肝被膜累及但未穿透，未见神经侵犯，切缘未见癌组织残留，淋巴结未见转移。既往有慢性乙型肝炎、高血压、2型糖尿病、冠心病病史。
患者入院后完善相关实验室和影像学检查示：①血常规：HB.0g/L，白细胞3.80×/L，血小板85.0×/L；②肝功能：ALT17.0U/L，AST25.0U/L，白蛋白33.3g/L，总胆红素10.1umol/L；③HBV-DNA：低于最低检测值；④血肿瘤标记物：AFP.7ng/ml；⑤凝血功能：凝血酶原时间（PT）12.7s，国际标准化比值（INR）1.11；⑥胸腹部CT示：双肺多发散在微小结节，结合病史考虑转移可能（图1）。肝脏未见复发灶。结合患者既往病史和上述相关实验室和影像学检查，目前诊断为：1.肝细胞癌术后，双肺转移可能；2.慢性乙型病毒性肝炎（肝功能Child-pughA级）；3.2型糖尿病；4.高血压病；5.冠心病。
图1.年12月21日胸部CT检查
一线治疗
年12月24日行预防性经导管动脉栓塞化疗（TACE）（图2）。术后于9年1月15日门诊复查：①血肿瘤标记物：AFP＞ng/ml；②HBV-DNA：低于最低检测值。
图2.患者行TACE治疗（栓塞方案：碘化油5ml+奥沙利铂50mg）
考虑到患者双肺转移，且AFP大幅度上升，故于9年2月1日起口服索拉非尼0.2gbid治疗，1月后加量至0.4gbid。患者治疗期间分别于3月和4月复查，血肿瘤标记物AFP＞ng/ml，未见下降。4月复查胸部CT示：双肺转移病灶进展（图3），肝脏未见明显病灶。结合上述情况，综合考虑病情进展（PD），无进展生存期（PFS）为2.5个月。
图3.患者胸部CT（左：9年3月；右：9年4月）
二线治疗
9年4月20日起采用瑞戈非尼mgqd二线治疗，服药3周休息1周，每4周为1个治疗周期。患者于9年6月、8月、11月和年1月复查胸部CT，病灶持续缩小、减少，年1月胸部CT示肺部病灶完全消失（图4）。9年11月8日复查腹部CT，肝脏未见明显病灶（图5）。肿瘤标记物AFP回落并持续在正常范围（图6）。综合疗效评价为完全缓解（CR）。至此单用瑞戈非尼的PFS已达9个月。
图4.患者胸部CT（左至右依次为：9年6月、9年8月、9年11月、年1月）
图5.患者腹部CT（上：年12月；下：9年11月）
图6.AFP变化趋势图
药物的安全性方面，该患者因伴有高血压病史，在瑞戈非尼治疗期间出现过血压升高，但经降压对症治疗，血压平稳，基本控制在正常范围。
病例点评朱晓黎主任医师，教授，博士生导师中放介入专委会肝脏疾病介入专委会副主委中国医师协会肿瘤消融治疗技术专家组成员中国抗癌协会肿瘤介入学专委会肝癌专家委员会常委肿瘤微创介入专委会常委粒子治疗分会常委江苏省医学会第二届介入医学分会非血管介入学组组长江苏省抗癌协会肿瘤介入诊疗专委会副主委江苏省科教强卫工程医学重点人才、江苏省第四、五期“高层次人才培养工程”第三层次培养对象、江苏省“六大人才高峰”第九批高层次人才。以第一作者及通讯作者发表论文60余篇，其中SCI收录14篇，参编专著10部，其中3部担任副主编。
专家点评
患者老年男性，原发性肝癌术后双肺转移，采用一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼的治疗策略，符合国家卫健委最新发布的《原发性肝癌诊疗规范（9年版）》[1]和版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》[2]，并取得了满意的结果。
肝癌术后5年复发转移率高达40%~70%[1]，严重影响5年生存率的提升。该患者为巨块型肝癌，并伴有癌栓，是术后复发转移的高危人群，果然于术后2月余即发生双肺转移。根据《原发性肝癌诊疗规范》[1]和《CSCO原发性肝癌诊疗指南》[2]的推荐，一线治疗选用了索拉非尼，这是肝癌领域首个获批的靶向治疗药物。在关键性的SHARP[3]和Oriental[4]研究中，索拉非尼较安慰剂显著延长晚期肝癌患者的中位OS。但该患者索拉非尼一线治疗未见明显疗效，PFS仅2.5个月就出现了双肺转移进展，AFP居高不下。二线治疗需要更为有效的药物以控制疾病进展。
在肝癌的二线治疗中，瑞戈非尼是最早获批的药物，也是迄今中国唯一获批的肝癌二线靶向治疗药物。瑞戈非尼是一种口服的多激酶抑制剂，能够阻断参与以下过程的多个蛋白激酶[5-14]：肿瘤血管生成（VEGFR-1、2、3，TIE2，PDGFR，FGFR-1、2），肿瘤增殖（KIT，RAF，RET），转移（VEGFR-2、3，PDGFR）和肿瘤免疫（VEGFR，CSF-1R）。在索拉非尼结构上用氟原子代替了氢原子，但较索拉非尼具有更强的生化活性和药理活性。
在对比瑞戈非尼和安慰剂用于索拉非尼治疗后进展的晚期肝癌患者的Ⅲ期RESORCE研究[15]中，瑞戈非尼显著延长患者OS2.8个月（10.6个月vs7.8个月，P＜0.），死亡风险降低37%。此外，针对RESORCE研究开展的探索性分析[16]显示，晚期肝癌患者一线接受索拉非尼治疗，进展后使用瑞戈非尼的中位OS长达26个月，这是晚期肝癌治疗史上的重大飞跃。该数据在日本[17]、西班牙[18]等多个国家的真实世界研究中已获多次验证。
结合该例患者，一线索拉非尼治疗并未带来如期的疗效，PFS仅2.5个月即快速进展，提示肿瘤的生物学行为较差。在此情形下，瑞戈非尼单药二线治疗竟然为患者带来了CR的最佳疗效。至最近一次随访，PFS已达9个月，以真实案例印证了瑞戈非尼二线治疗的卓越效果。值得指出的是，该例患者虽然合并高血压病史，但在瑞戈非尼治疗过程中，经降压对症治疗，血压基本维持在正常范围，未出现预期外的不良反应，凸显了瑞戈非尼的安全性优势。
参考文献[1]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.原发性肝癌诊疗规范(9年版).
[2]中国临床肿瘤学会.中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南（.V1）.
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