.07.14
本期主题：
端粒损伤与衰老
肿瘤抑制蛋白FBW7在衰老和肺纤维化中的作用
年11月，杭州师范大学刘俊平团队在CellMetabolism杂志上发表了文章FBW7MediatesSenescenceandPulmonaryFibrosisthroughTelomereUncapping。在这项研究中，研究人员发现FBW7通过降解端粒相关蛋白TPP1，促使端粒解包裹和缩短，从而介导细胞衰老和肺纤维化；利用合成的拟肽类药物靶向FBW7可以保护端粒、防止端粒“脱帽”和缩短，抵消衰老过程。
导读
肺纤维化是一种以肺上皮细胞衰老和肺间质纤维化为特征的致命疾病，特发性肺纤维化（IPF）的患者中位生存期不到3年。尽管确切的分子机制仍不清楚，但有大量证据表明IPF源于肺泡干细胞DNA损伤和氧化应激损伤以及受损的保护机制。内部环境中的多种因素和基因，包括端粒稳态所需的基因，如TERT、TERC、PARN和RTEL1，与散发性IPF有关；而端粒酶亚单位SPC或SPA基因突变与家族性IPF患者有关，并与IPF中肺泡上皮2型（AEC2）干细胞衰老和分化为成肌细胞有关。
端粒功能障碍是衰老相关疾病的潜在原因，由shelterin蛋白和端粒酶的突变引起，shelterin蛋白和端粒酶保护细胞免受端粒DNA损伤反应（DDR）和衰老的影响。shelterin成分、TRF2或端粒酶基因的遗传突变可以诱导肺纤维化，而端粒酶催化亚单位TERT的转基因表达是缓解肺纤维化的潜在治疗策略。此外，编码TPP1（端粒保护蛋白1）的ACD基因突变会导致干细胞疾病，和Hoyeraal-Hriedarsson综合征，慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺组织中TPP1水平显著降低。
抑癌基因FBW7作为E3泛素蛋白连接酶通过介导许多原癌蛋白降解，包括c-Myc、N-Myc、Notch、cyclinE、c-Jun、Aurora-a和mTOR调节癌细胞增殖，FBW7突变会促进肿瘤的发生。FBW7的基因失活会导致胰腺上皮、骨髓造血和睾丸精原细胞组织中的组织干细胞扩张，其机制尚未完全阐明。
研究内容
研究人员首先发现FBW1敲除抑制了肺衰老和肺纤维化，进一步发现肺纤维化时端粒保护蛋白TPP1蛋白水平下降。接下来研究人员发现是FBW7介导了TPP1的蛋白水平降低，FBW7通过泛素化TPP1促进其蛋白降解。
那么，FBW7对端粒是怎样调节的呢？研究人员发现20%的FBW7蛋白以TPP1依赖的方式与端粒共定位，而且FBW7可以引起染色体末端不可检测端粒的增加，导致端粒功能障碍（TIFs）和端粒缩短，而且端粒解包裹和缩短也触发了非端粒DNA损伤，细胞周期阻滞和随后的细胞衰老。随后研究人员发现敲降FBW7可以增加端粒长度，并降低不可检测端粒的发生率，这表明FBW7调控端粒加盖/解加盖和长度控制是可逆的。
研究人员接下来研究了FBW7诱导的端粒解封、细胞衰老和肺纤维化中的TPP1依赖性作用。研究发现FBW7α可以诱导TPP1缺乏、端粒缩短和AEC2干细胞衰老，最终导致肺纤维化和呼吸功能障碍，然而，TPP1过表达显著改善了呼吸功能，阻止了FBW7诱导的AEC2干细胞数量减少，完全抑制了FBW7诱导的端粒缩短和肺纤维化。此外，单独敲除TPP1也足以引起肺衰老和纤维化，表明TPP1是应激诱导肺纤维化损伤的关键靶点。
为了阻断FBW7与TPP1的结合，为肺泡干细胞衰老和肺纤维化提供新的治疗策略，研究人员对和FBW7的不同区域结合的合成肽进行筛选。通过筛选发现了短肽TELODIN（8聚体小肽）可以抑制培养细胞中IR诱导的端粒功能障碍（TIF）。同时，TELODIN抑制FBW7α与TPP1结合、抑制FBW7α介导的端粒解包裹，导致端粒增长。除此之外，TELODIN还抑制IR诱导的端粒解封增加和G2/M细胞周期阻滞，同时刺激人肺上皮细胞和大鼠AEC2干细胞培养中的细胞增殖。
最后，为了研究TELODIN肽是否能通过靶向FBW7抑制应激性肺衰老和肺纤维化，研究人员测定了TELODIN对FBW7过表达诱导小鼠肺损伤的影响。气管内注射TELODIN可增强小鼠静止时的肺呼吸功能和干细胞群。TELODIN保护肺免受FBW7诱发的肺呼吸功能障碍，并抑制FBW7α诱导TPP1缺乏、端粒缩短和AEC2干细胞数量减少。
总结
该研究不仅阐明了环境压力引起端粒缩短和肺纤维化的关键机制，而且针对端粒解封机制筛选到了可以增强呼吸功能，改善肺衰老和肺纤维化的多肽药物，为治疗环境导致的肺纤维化和衰老相关基本的干预提供了新的临床治疗策略。
该研究机制阐述明晰，并且在功能和机制研究的基础上进行了多肽药物的筛选，这是本研究的重要亮点，该研究将为衰老相关疾病的干预治疗创造了一个全新的道路。
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