肺囊纤维化（cysticfibrosis,CF），是一种致死性隐性遗传疾病。年DorothyAnderson首次报道此类疾病。人类发展史早期的欧洲，患者平均寿命二十几岁，随着医疗水平的提高，目前平均寿命可达到四十五岁。全球约有名CF患者，美国约有例。从流行病学角度看，以美国为例：每年新发例，75%的患者在2岁左右确诊，50%的患者18岁以上。
▲图片来自美国CF基金会网站：Amy，一位6岁的CF患者
肺囊纤维化（CF）是由第7条染色体上的氯离子通道(CFTR)的突变造成的。据统计现在有多种变体，大部分突变体携带者为高加索人种（白人）。但随着基因检测在世界各地的广泛应用，印度和中国都发现了相关病例报道，医院三名肺囊纤维化病人的研究报告发现均是IR变体的携带者。笔者在第六届ABC蛋白结构会议上了解到，部分学者认为突然增长的CF病人与空气污染有关（印度），所以在此介绍与肺囊纤维化相关的研究与药物。
临床表现及传统治疗病人初期症状是汗液的盐浓度(NaCl)增高，肺部粘液粘稠度高，小儿易发肠梗，消化腺分泌受阻导致消化不良。针对以上症状，主要治疗手段是吸痰，口服DNase及消化酶。其中最致命的来自于肺部感染，婴幼儿时期肺部易受金黄色葡萄球菌的感染，随后感染菌群以铜绿钾单胞菌为主。针对以上症状，主要治疗手段是服用抗生素。而这种反复感染伴随着自身免疫系统反应继而引起肺纤维化，加重损坏肺部功能，目前肺囊纤维化后期的治疗方法是肺部移植。到这里不要灰心，随着分子机制的研究，FDA出了新药，从根本上缓解并治疗CF。
▲来自医学影像PPT，中国，男，31岁，慢性咳嗽咳痰病史
分子机制研究CFTR主要表达在上皮细胞的外侧(apicalside)，能够通过氯离子和碳酸氢根离子。比如在肺部上皮细胞表面,CFTR和钠离子通道（ENaC）共同控制NaCl的运输，从而调节水分子的吸收；而碳酸氢根调节呼吸道粘液的酸碱度（pH值）进而影响抗菌分子的活性及细菌的生长环境。
目前科学界根据CFTR变体在细胞内的不同功能缺陷将其分为六大类，其中最主要的两类分别是蛋白运输缺陷（proteinprocessingdefect）和离子通道功能缺陷（channelgatingdefect）。第一类蛋白运输缺陷是指蛋白合成以后不能从内质网运输到高尔基体和细胞膜上，代表变体ΔF，RT和之前笔者介绍的IR。第二类离子通道功能缺陷是指表达在细胞膜上的CFTR不能正常打开运输氯离子，代表变体GD和ΔF。
造成这两类缺陷的分子机理也是研究热点，普遍接受的假设一是各domain之间的相互作用被影响，二是变体所在的domain的折叠受影响，进一步影响整个蛋白的折叠，而被chaperone所识别。此膜蛋白的完整结构还没有被解决，大部分的药物模拟结合（docking）用的是其同源蛋白。值得注意的是，虽然两类变体的引起的机制不同，但是最终的病症一致。对照接下来的药物，不同变体使用不同药物治疗，因此，对病人的基因检测可以帮助医生对使用药物的选择。
▲CFTR的模拟3D结构图
值得注意的是，虽然两类变体的引起的机制不同，但是最终的病症一致。对照接下来的药物，不同变体使用不同药物治疗，因此，对病人的基因检测可以帮助医生对使用药物的选择。
FDA批准的基于分子机制的CF药物美国FDA于年1月31批准首例治疗肺囊纤维化的药物ivacaftor(VX)，由VertexPharmaceutical公司生产（首席科学家是Verkman,笔者在此膜拜下这位科研产业完美结合的大牛），主要治疗由GD变体引发（第二类离子通道功能缺陷）的肺囊纤维化。TCHwang团队用膜片钳实验证明ivacaftor可以直接结合GD-CFTR从而提高离子通道的活性，结合位点尚不清楚。
▲VX，ivacaftor
紧接着顺利通III期临床实验的是治疗由ΔF变体引起的CF，lumacaftor(VX)。3D模拟及位点突变实验证明lumacaftor可以稳定CFTR中NBD1和TMD2相互作用。目前只有这两种药物从发病的分子机制上进行治疗，且被一家独大的Vertex承包。
▲VX，lumacaftor
研究发现，虽然在细胞水平ivacaftor会降低lumacaftor在ΔF上的效果，但科学家提出用lumacaftor先提高CFTR细胞膜表达量，再用ivacaftor提高细胞膜上CFTR的活性，这种连用的方式来进一步治疗肺囊纤维化。
基因治疗自年crystal小组及其他研究团队就开始了用病毒或脂质体来携带正常基因治疗CF的实验但是由于浸染效率及基因易丢失等原因，目前还没有开始临床实验。
根据美国囊性纤维化基金会的信息，CFTR功能再建型药物仍是CF药物研发的核心。截至年底，在研CF药物统计如下：
VertexPharmaceuticalsVertexPharmaceuticals（福泰制药）在年推出了丙肝药物Incivek，与后来的传奇药物Sovaldi索非布韦同属于DAA类丙肝药物。Incivek也曾创造上市第二年销售额突破10亿美元的神话，可惜生不逢时，强大对手Sovaldi光芒闪耀，Incivek很快无人问津。幸运的是，CF领域成为Vertex起死回生的主战场，Kalydeco、Orkambi先后获批上市而且销售表现亮眼，帮助Vertex完成绝地反击，顺带催生了最有钱的CF基金会（共投入1.5亿美元支持Vertex的CF药物研发，年出售Kalydeco权益获得33亿美元）。
Vertex为已上市的两种CF药物定下了高昂的价格：Kalydeco标价30万美元/人·年，Orkambi标价26万美元/人·年。同时积极开发新一代CF药物，扩大适用人群，年10月，Vertex与CrisprTherapeutics签订合作协议，共同开发针对囊性纤维化和镰刀型贫血症的基因编辑疗法，合作总金额达到26亿美元，其中首付款1.05亿美元。
通过上述一系列的研发布局，Vertex希望能够治疗整个CF患者人群：全球人CF患者中，有人为Kalydeco、Orkambi的适用人群，其中人正在使用这两周药物进行治疗；通过扩大这两种药物的适应范围（基因型和不同年龄患者），适用人群将达到人，通过新一代corrector+VX+Ivacaftor的三联疗法，适用人群扩大到人，最后通过Crispr/Cas9基因编辑等新型疗法，将覆盖所有名CF患者。
尽管Kalydeco、Orkambi为CF患者带来颠覆性的疗法，但其高昂定价仍受争议，目前Vertex的CF药物应用仍局限在美国、德国。研发创新之外，仍需要通过降低药物价格、完善罕见病医疗支付体系等措施，切实提高药物可及性，惠及更多患者，促进医疗公平。
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